研究人员逆转癌细胞的时钟以提供新的治疗范例
圣裘德儿童研究医院的科学家们逆转了一种侵袭性癌症，使恶性细胞恢复到更正常的状态。横纹肌样瘤是一种侵袭性癌症，缺少关键的肿瘤抑制蛋白。研究结果表明，在肿瘤抑制因子缺失的情况下，删除或降解质量控制蛋白 DCAF5 可以逆转癌细胞状态。这些结果表明一种治疗癌症的新方法——使癌细胞恢复到更早、更正常的状态，而不是用性疗法杀癌细胞——可能是可能的。研究结果今天发表在《自然》杂志上。
“我们没有制造出杀横纹肌样癌的性事件，而是通过使细胞恢复正常来逆转癌症状态，”资深作者 、医学博士、哲学博士、执行副总裁兼圣裘德 综合癌症中心 主任Charles WM Roberts说。 。 “这种方法将是理想的，特别是如果这种范例也可以应用于其他癌症的话。”
“我们发现了一种实际上逆转癌症状态的依赖性，”第一作者 Sandi Radko-Juettner 博士说，他曾是圣裘德生物医学科学研究生院的学生，现在是圣裘德血液恶性肿瘤项目的研究项目经理。 “标准癌症疗法的作用是产生性，同时也会损害体内的健康细胞。在这里，我们似乎正在解决这种横纹肌样癌中由于肿瘤抑制因子缺失而引起的问题。”
对无法瞄准的对象下药
在许多癌症中，没有容易用药的靶点。通常，这些癌症是由肿瘤抑制蛋白缺失引起的，因此由于该蛋白缺失，没有什么可以直接靶向。肿瘤抑制因子的丧失比蛋白质获得驱动癌症的能力更为常见。因此，寻找治疗干预这些肿瘤的方法是当务之急。研究人员正在寻找一种方法来治疗由肿瘤抑制蛋白 SMARCB1 缺失引起的一系列侵袭性癌症，此时他们发现了一种新的治疗方法。
St. Jude 小组发现了一种很少被研究的蛋白质 DCAF5，它对于缺失 SMARCB1 的横纹肌瘤至关重要。最初，他们使用依赖图(DepMap) 门户(一个癌细胞系及其生长关键基因的数据库)将 DCAF5 确定为目标。 DCAF5 是横纹肌样肿瘤的首要依赖性。初步发现后，科学家们对 DCAF5 进行了基因删除或化学降解。癌细胞恢复到非癌性状态，甚至在长期小鼠模型中也持续存在。
“我们看到了巨大的反响，”罗伯茨说。 “肿瘤消失了。”
消除质量控制以逆转癌症
通常，SMARCB1 是称为 SWI/SNF 复合体的更大染色质调节蛋白复合体的重要组成部分。出乎意料的是，研究发现在SMARCB1缺失的情况下，DCAF5将SWI/SNF识别为异常并破坏该复合体。研究人员发现，当 DCAF5 降解它们时，SWI/SNF 会重新形成并保持其打开染色质和调节基因表达的能力。虽然在没有 SMARCB1 的情况下 SWI/SNF 活性水平比平时要低，但仍然足以完全逆转癌症状态。
“DCAF5 正在进行质量控制检查，以确保这些染色质机器制造良好，”罗伯茨说。 “想象一下一家组装机器的工厂。您需要进行质量检查来检查和发现故障，如果不符合标准则将其下线。 DCAF5 正在对 SWI/SNF 复合物的组装进行此类质量评估，如果 SMARCB1 不存在，就会告诉细胞去除复合物。”
“SMARCB1 的突变会关闭预防癌症的基因程序。通过针对 DCAF5，我们正在重新启动这些基因程序，”Radko-Juettner 说。 “我们正在逆转癌症状态，因为当这些复合物不被 DCAF5 破坏时，细胞就会变得更加&luo;正常&ruo;。”
逆转癌症的未来治疗机会
“从治疗的角度来看，我们的结果令人着迷，”拉德科-朱特纳说。 “DCAF5 是 DCAF 蛋白大家族的一部分，已被证明具有药物靶向性。我们发现，当 DCAF5 缺失时，小鼠没有明显的健康影响，因此我们可以潜在地针对 DCAF5。这可以杀癌细胞，但不会影响健康细胞。因此，靶向 DCAF5 有可能避免放疗或化疗的脱靶性，使其成为一种有前景的治疗途径。”
除了 DCAF5 之外，这些发现还可能对因肿瘤抑制因子缺失而导致的其他癌症产生影响。
“我们已经展示了一个美丽的原理证明，”罗伯茨说。 “多种癌症都是由抑癌基因缺失引起的。我们希望我们可能已经打开了思考新方法的大门，通过逆转而不是杀癌症来至少针对其中一些目标。”
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