阐明癌症治疗中不同类型抗体之间的协同作用

抗癌药物研究的主要目标不仅仅是发现能够摧毁癌细胞的化合物，而且要开发专门针对癌细胞并将它们递送至癌细胞的方法，同时保护健康细胞。在许多类型的癌症中，肿瘤细胞具有过多的特定膜蛋白;这通常会赋予它们特殊的特性，例如加速生长、逃避免疫系统或将自身锚定到其他组织的能力。有趣的是，虽然膜蛋白的过度表达会增加癌症的侵袭性，但它也为靶向治疗带来了潜在的弱点。

一个值得注意的例子是细胞粘附分子 1 (CADM1)，这是一种在细胞信号传导和细胞结构维持中发挥作用的膜蛋白。各种研究发现，CADM1 在某些肿瘤中过度表达。因此，用携带药物有效载荷的抗体靶向这种蛋白质可能是抑制肿瘤生长的有效方法，副作用有限。有趣的是，2022 年，日本的一个研究小组发现，同时使用两种不同的抗 CADM1 抗体(称为 3E1 和 9D2)具有更大的肿瘤抑制效果，即使只有 3E1 携带药物有效载荷。不幸的是，当时还不清楚背后的原因。

然而，现在，在《控制释放杂志》上发表的一项最新研究中，同一研究小组对这个问题进行了更深入的研究，寻求明确的答案。通过设计几种类型的抗体并使用大量分析技术，他们揭示了一种有希望的机制，该机制可能在癌症治疗中有用，即利用抗体作为药物输送机制。这项研究于 2024 年 6 月 12 日在线发布，由日本近畿大学教授伊藤昭彦博士领导。

首先，研究人员注意到，当 3E1 和 9D2 同时施用于培养细胞时，CADM1 蛋白出现在洗涤剂不溶性部分，而不是通常的洗涤剂可溶性部分。这意味着抗体使 CADM1 蛋白转移到不同的、更稳定的细胞结构中，这种结构不会被脂质和蛋白质提取过程中使用的标准洗涤剂溶解。

研究人员对这一发现感到好奇，因此进行了各种实验以阐明潜在机制。他们设计了带有不同重链的 3E1 和 9D2 抗体的各种同型，这从根本上改变了抗体的结构和抗体-细胞相互作用。然后，他们分析了不同抗体同型组合对 CADM1 重新定位的影响。此外，他们还用荧光化合物标记这些抗体以追踪它们在培养细胞中的位置，并使用各种细胞摄取机制抑制剂来缩小潜在的摄取途径。

经过彻底分析，研究小组确定了观察到的效应最合理的解释。他们观察到 9D2 抗体形成一个五单元簇，称为五聚体结构，可与 CADM1 结合。这种大结构可防止一种称为反式结合的细胞间相互作用，在这种相互作用中，抗体或配体可以同时与两个不同细胞上的受体结合并将它们靠近。通过阻止这种效应，3E1 和 9D2 都与同一细胞表面的 CADM1 紧密结合，导致这种蛋白质聚集并将其重新定位到称为脂筏结构域的细胞膜结构中。这种重新定位最终会触发脂筏介导的内吞作用，导致细胞摄取 CADM1 簇和抗体。

通过概述这一机制，研究人员阐明了为什么携带药物的 3E1 抗体与 9D2 抗体共同给药比单独使用任何一种抗体具有更明显的抗肿瘤作用。“肿瘤细胞中的内吞作用失调，这会影响肿瘤对疗法(包括抗体-药物偶联物)的反应。因此，了解这些偶联物如何被细胞内化可以帮助设计治疗策略，以最大限度地提高肿瘤细胞对药物的吸收，”文章的第一作者 Man Hagiyama 博士强调道。

值得注意的是，小鼠实验揭示了该方法的潜力。“与对照治疗相比，局部注射携带 3E1 和 9D2 药物可显著抑制小鼠中 CADM1 过表达黑色素瘤的生长，导致肿瘤体积显著减少 92.7% ”，文章的通讯作者之一 Azusa Yoneshige 博士表示。“我们的研究结果表明，同种型转换可能是促进临床相关膜蛋白重新定位到细胞质的有效方法”，她进一步补充道。

基于这些发现，探索针对 CADM1 的抗体(例如 3E1 和 9D2)可能为开发更有效的癌症疗法开辟有希望的途径。在此基础上进一步研究对于改进这些基于抗体的治疗方法并提高其对表达 CADM1 的肿瘤的疗效至关重要。

向伊藤博士和他的团队表示敬意，因为这标志着通过创新治疗策略改善癌症患者治疗效果迈出了重要一步。

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