研究人员讨论了新的成像工具如何解开大脑在健康和疾病方面的复杂机制
在阿尔茨海默病中，异常蛋白质蜿蜒穿过大脑，导致神经元萎缩并死亡。但即使这些蛋白质扼杀了大脑的分子机制，一些阿尔茨海默病患者也能很好地活到老年，而不会出现任何症状。了解是什么让一些大脑在面对阿尔茨海默氏症等神经系统疾病时具有弹性，可能是未来治疗的关键。
但数十年的研究未能从大脑的恶魔般复杂性中得出明确的答案。神经组织是由一百种或更多种特殊细胞之间的相互作用构成的，每一种细胞都由数千个复杂的分子机器提供动力。了解这些复杂的系统——以及它们在神经退行性疾病中出错的地方——需要一种同时可视化脑组织的这些互锁组件的方法。
Wu Tsai Neurosciences Institute 附属机构 Sean Bendall 认为他拥有完成这项工作的工具。坚信许多顽固的科学问题只需要一种新的方式来看待问题，Bendall 领导了一个“毫无歉意的工具制造者”团队，他们构建了强大的细胞和组织成像技术，以帮助解开生物学的分子复杂性。该团队的最新技术——称为多重离子束成像，或 MIBI——提供了一种新方法，可以同时可视化数十种不同的脑组织成分，可能有数百万种组合。
MIBI 在免疫学家加里·诺兰 (Garry Nolan) 的实验室中设计，本德尔在负责他自己的团队之前在那里接受了培训，MIBI 使用离子束在组织样本上来回扫描，释放金属标记的抗体，标记数十个感兴趣分子的位置. 基于早期的单细胞多路复用技术 Bendall 帮助 Nolan 实验室的先驱，称为飞行时间流式细胞术 (CyTOF)，MIBI 使用质谱法识别飞行中的这些金属离子，构建了一块高维分子画像。具有纳米级分辨率的完整组织。
MIBI 补充了斯坦福研究人员可用的其他多路复用组织成像技术，例如 CODEX——诺兰实验室开发的另一种技术，在读取组织样本的分子特征之前用荧光标记物标记组织样本。使用这些其他技术，对适当的荧光标记物进行成像有时可能是一项棘手的任务，因为组织的天然荧光会阻碍其他荧光信号。相比之下，MIBI 使用质谱而不是荧光标记可以避免其中的一些限制，帮助 Bendall 实验室帮助研究人员研究人类大脑的复杂性。
Bendall 的团队位于病理学系，发表了多项关于 MIBI 在癌症和免疫学中的应用的研究。但该团队的最新研究，目前可作为 BioRxiv 上的预印本，训练 MIBI 解决阿尔茨海默氏症的复原力难题。
使用 MIBI 的多路复用功能，该团队探索了为什么在看似无病和患病患者的大脑中可能会看到相同的阿尔茨海默病分子粘性特征。该团队希望在两种类型的大脑中定义病理区域，从不同认知水平的患者的保存的死后大脑样本中寻找模式。在所有患者中都有一个发现：一小群持续健康的神经元，其特征是 MFN2 蛋白的表达增加，MFN2 是一种过去与阿尔茨海默病有关的保护因素，但一直拒绝进行综合分析。
Bendall 说，这项研究是在神经病理学中应用多重成像功能的概念验证。Bendall 将 MIBI 设想为一种工具，可以针对不仅面临阿尔茨海默氏症研究，而且还面临整个神经退行性疾病的关键问题进行培训。Bendall 致力于让 MIBI 更容易为科学界所接受，他创立了 Ionpath，该公司旨在将 MIBI 商业化给世界各地的临床研究人员。在斯坦福，人体免疫监测中心计划明年推出一种新的 MIBI 工具，供斯坦福研究人员使用。
我们与 Bendall 进行了交谈，以了解更多关于 MIBI 及其团队对该工具如何推进斯坦福神经科学研究的希望。
您最近一直致力于将您的新 MIBI 技术带入神经病理学领域。MIBI 如何帮助解决神经科学中以前无法解决的重大问题?
真的是先有鸡还是先有蛋的问题。如果人们不知道某些技术可以帮助他们提出这些问题，那么他们很难想象他们可以提出什么问题。
如果我们回到人类生物学，我们对造血系统(参与产生血细胞的系统)和免疫系统中细胞的组成和作用比身体中的任何其他组织了解得更多。这主要是由细胞术的进步推动的，这增强了我们将这些系统视为不同部分的集合的能力。这项技术帮助我们弄清楚这些碎片是什么并分析它们。
现在，将我们对这些系统的优雅理解与大脑进行比较，在测量神经调节和疾病方面，我们受到的限制要大得多。与免疫系统不同，我们在进行实验时必须选择要研究的内容。我要看看神经元吗?要不要看血脑屏障?您没有机会同时查看所有组件并了解它们如何相互作用，这限制了我们提出大而重要的问题的能力。
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