多巴胺信号通路的潜在机制
基底神经节的一部分，称为伏隔核(NAc)，由中等多棘神经元(MSN)组成。多巴胺D1受体(D1R)和多巴胺D2受体(D2R)表达的MSN由神经递质 - 谷氨酸和多巴胺控制。
多巴胺是一种有机化学物质， 调节记忆和学习， 运动功能， 和情绪行为， 以激励和奖励.在增加D1R-MSN的兴奋性时，多巴胺促进谷氨酸诱导的反应，导致奖励行为，即与完成某些任务相关的成就感和愉悦感。
众所周知，这种奖励行为背后的分子机制涉及信号级联，该级联增加了蛋白激酶A(PKA)底物的“磷酸化”(磷酸基团的附着)。随后，细胞外信号调控激酶(ERK)，例如PKA的下游效应子，调节D1R MSN的兴奋性，进而调节奖励行为。
最近，包括藤田保健大学的助理教授椿井大辅和海渊浩三教授，以及国立生理科学研究所的楠布厚博士和佐野博美博士在内的一组研究人员发现了一种称为钾电压门控通道亚家族Q成员2(KCNQ2)的ERK光造底物。尽管某些研究强调了 KCNQ2 通道在 MSN 兴奋性中的作用，但其机制的细节尚不清楚。
现在，Tsuboi博士和他的团队已经研究了ERK调节KCNQ2活性并影响多巴胺信号传导的机制。“功能失调的多巴胺信号传导与几种神经心理学疾病有关，包括帕金森病，吸毒成瘾和精神分裂症。因此，了解潜在的途径对于治疗几种精神疾病至关重要，“Tsuboi博士在讨论该研究背后的动机时说，该研究发表在《细胞报告》上。
该团队进行了实验和小鼠，并观察到用激动剂激活D1R受体抑制了KCNQ依赖性电流，并导致小鼠大脑NAc切片中D1R-MSN发射速率增加。有趣的是，MSN的发射因抑制ERK而停止，这表明它参与了该过程。进一步的分析证实，ERK对KCNQ2的直接磷酸化是通过激活小鼠NAc中的多巴胺信号通路而发生的。
接下来，研究小组指出，ERK介导的KCNQ2磷酸化降低了其通道活性。此外，小鼠D1R-MSN中Kcnq2基因的条件缺失降低了多巴胺对KCNQ电流的抑制作用，增强了神经元兴奋性和奖励行为。当Kcnq2基因被重新引入时，这些效应被拯救，但当其磷酸缺乏突变基因被引入时，这些效应就没有被拯救。这意味着多巴胺信号通过KNCQ磷酸化负调节电流。
基于这些发现，研究小组提出了以下机制：多巴胺作用于D1R-MSN以激活诱导KCNQ2磷酸化的ERK途径。这降低了KCNQ的通道活性，这增加了细胞兴奋性并促进谷氨酸存在的奖励行为。
那么，这些发现的长期应用是什么呢?Kaibuchi博士解释说，“抑郁症等情绪障碍显示出与大脑奖励系统回路功能障碍相关的迹象。因此，调节多巴胺-KCNQ2途径的药物可以成为药物成瘾和情绪障碍的潜在治疗靶点。这项研究强调了KCNQ2是这种精神疾病的潜在目标。
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