研究人员发现调节神经元和神经母细胞瘤癌细胞迁移的蛋白质复合物
在大脑发育过程中，神经元必须在复杂的环境中长距离迁移，直到它们到达最终目的地。为了找到指导，他们必须在受体和周围分子之间建立几种相互作用——这些相互作用仍然很难研究。现在，发表在著名杂志《细胞》上的一篇论文确定了两种不同的蛋白质，神经元受体 Unc5 和分子 Glipican 3 (GPC3)，如何在两个不同的过程中决定性地协作指导神经元：大脑形成和大脑的传播。衍生的癌细胞(神经母细胞瘤)。
该论文确定了两种蛋白质连接的点，揭示了新的 Unc5-GPC3 复合物的结构，并确定了它在神经元迁移和某些肿瘤中的关键作用。它还深入研究了以精确方式调节细胞迁移的机制，并说明了一些调节细胞迁移的分子机制在神经元和一些脑肿瘤之间是如何高度保守的。
领导这项研究的团队由来自巴塞罗那大学医学与健康科学学院和神经科学研究所 ( UBNeuro )、August Pi i Sunyer 生物医学研究所 (IRIBAPS) 的专家 Daniel del Toro 和神经退行性疾病生物医学研究网络中心(CIBERNED);来自里昂大学(法国)的 Valerie Castellani 和来自牛津大学(英国)的 Elena Seiradake。
Unc5-GPC3复合物：蛋白质和甘油包膜
在大脑皮层发育过程中，神经元使用源自其干细胞(称为放射状神经胶质)的纤维作为到达其最终位置的高速公路。在迁移过程中，神经元必须与这些纤维相互作用，但所涉及的蛋白质以及它们如何相互作用都是未知的。
详细了解大脑发育过程中脑细胞的分子引导机制是一个相当复杂的目标。在这项研究中，三个科学团队的合作和专业知识导致确定了两种蛋白质 Unc5 和 GPC3 之间的相互作用，并详细了解了它们如何通过它们携带到表面的碳水化合物结合。
“这项研究首次揭示了一种由存在于神经元中的蛋白质 Unc5 和在这些细胞迁移的纤维中发现的化合物 GPC3 形成的新复合物。当它们相互作用时，Unc5-GPC3 蛋白质形成了复合物，促进了纤维上神经元的迁移”，UB 生物医学系成员 Daniel del Toro 说。
通过对蛋白质复合物的结构分析，发现脑细胞中的分子引导机制成为可能。通过识别蛋白质之间的结合位点，该团队能够生成工具来控制它们的相互作用并识别这种蛋白质复合物的特定功能。研究人员说：“一个非常令人惊讶的结果是发现该复合物本身调节细胞的迁移，这些细胞与神经元和某些脑肿瘤(如神经母细胞瘤)不同。”
该研究侧重于分析大脑皮层主要神经元的迁移，这是正确形成调节最复杂认知功能(语言、认知、抽象思维等)的神经回路的决定性过程。然而，该团队发现 Unc5-GPC3 复合物存在于大脑的其他区域，因此其他神经元也可以使用它进行迁移。“例如，其他神经元——称为中间神经元——也到达大脑皮层并从这种复合物中表达蛋白质。因此，在未来的研究中测试这种复合物在其他神经元类型中的功能将非常有趣”，Daniel del Toro 说.
不同细胞共享的分子向导
迄今为止，人们认为细胞在完全独立的生物环境中使用不同的机制进行迁移，但新的结果表明，细胞迁移过程中的引导机制可以被不同的细胞类型共享和重用。这意味着本研究中产生的知识工具可以应用于非常不同的环境中，例如其他细胞类型的迁移，或应用新策略来控制某些病理(例如癌症)中的这一过程。
应该记住，在某些肿瘤的情况下，例如神经母细胞瘤，Unc5 蛋白的表达非常高。“因此，我们认为这个因素也可以调节这种肿瘤细胞的迁移和扩散，这是里昂团队的研究领域。鉴于复合物中的另一种蛋白质 GPC3 在其他类型的肿瘤中高度表达，很有可能在其他癌症中形成相同的复合物。因此，本研究中开发的工具将使我们能够在未来的研究中对其进行研究”，专家指出。
UB 团队专注于研究 Unc5-GPC3 复合物在神经元迁移中的作用。在实验室中，研究小组在大脑发育过程中确定了这种新蛋白质复合物在大脑中的存在。基于这一发现，他们将研究重点放在了大脑皮层神经元迁移过程中这种复合物的研究上。他们使用不同的技术修改了这些蛋白质在小鼠大脑中的结合位点，这使它们能够在此过程中展示它们的功能。
在方法论上，通过 X 射线晶体学获得蛋白质复合物的结构以确定蛋白质之间的结合位点也是决定性的。由于牛津小组的这一贡献，有可能开发出非常小的抗体(纳米抗体)，可以促进或阻止这种复合物的形成。“我们已经能够在大脑仍处于开发阶段时将这些纳米抗体引入大脑，以了解这种复合物如何调节神经元的迁移。此外，我们还应用微流体方法利用结构研究皮层神经元的行为——基于蛋白质工程”，del Toro 说。
调节神经元和肿瘤细胞迁移的新工具
大脑皮层中神经元迁移过程的改变会导致认知改变和学习问题等。从更临床的角度来看，在神经母细胞瘤等肿瘤的情况下，所有调节其传播的过程对病理学的预后都有很大的影响。
“研究迁移神经元中的 Unc5-GPC3 复合物所产生的结果和工具非常适合未来研究其在大脑中的功能。特别是，这项研究为我们提供了研究该复合物在其他系统中的功能的工具。它起作用，例如在发育过程中大脑的不同区域或在其他肿瘤的迁移中。鉴于形成复合物的蛋白质可以与其他成分相互作用，发现这种复合物是否可以通过掺入来修饰将很有趣新的蛋白质来适应细胞在不同环境中迁移时的反应”，研究员 Daniel del Toro 总结道。
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