研究为用免疫疗法治疗小儿脑肿瘤提供了概念证明
尽管免疫疗法已经彻底改变了许多血癌的治疗方法，但该领域在开发用于实体瘤的类似治疗方法方面遇到了挑战。对于儿童脑肿瘤，这是儿童癌症死亡的主要原因，挑战包括确定肿瘤表面的良好靶点，以及找到在不引起不必要副作用的情况下将治疗引入大脑的方法。
现在，在《癌症免疫治疗杂志》上发表的一项新的概念验证研究中，费城儿童医院 (CHOP) 的研究人员发现了一种存在于多个小儿脑肿瘤表面的蛋白质，并找到了一种针对这种蛋白质的方法。在临床前模型中使用免疫疗法安全有效地在大脑中释放蛋白质。
研究人员首先调查了 glypican 2 (GPC2) 是否在脑肿瘤细胞表面表达，因为 CHOP 和其他地方的先前工作表明，该蛋白在神经母细胞瘤和其他儿科和成人肿瘤的表面过度表达。GPC2 具有良好免疫治疗靶点的许多关键品质，CHOP 研究人员和其他用 GPC2 定向免疫疗法治疗神经母细胞瘤的临床前工作已导致一项临床试验，该试验将于 2023 年初开始招募。
使用 RNA 测序，研究人员发现 GPC2 在几种类型的脑肿瘤中表达，并且在胚胎肿瘤和髓母细胞瘤中高度表达。他们发现在诊断时和复发时采集的肿瘤组织中 GPC2 表达没有显着差异，这表明 GPC2 导向的免疫疗法可以在任何一种情况下发挥作用。
研究人员进行的下一个挑战是确定一种在大脑中靶向 GPC2 的方法。血癌的免疫疗法依赖于嵌合抗原受体(CAR)，该受体使用病毒添加到患者的 T 细胞中，并靶向癌细胞表面的蛋白质，将 T 细胞变成抗癌机器。然而，这种方法使免疫疗法持续“开启”——这是一种在血液中合适的方法，但在大脑中不太理想，因为 CAR 引起的肿胀和其他毒性可能导致死亡。
为了更好地控制大脑中 GPC2 导向的 CAR 水平，研究人员使用了一种 mRNA 递送系统，类似于用于 COVID-19 mRNA 疫苗的方法。研究人员纯化了靶向 GPC2 的 CAR 的 mRNA 转录物。利用他们收集的 T 细胞，研究人员随后使用一种称为电穿孔的技术来瞬时打开 T 细胞的膜并将 RNA 插入其中。然后在脑癌的体外和体内模型中测试修饰的 T 细胞。
研究人员发现，他们的 mRNA CAR 在体外和体内临床前模型中均能有效攻击髓母细胞瘤和高级别胶质瘤。CARs 的表达时间缩短——大约 5-7 天——在临床环境中，这将允许战略性和受控的给药。
“这项工作确立了 GPC2 导向的 CAR T 细胞在一部分恶性儿科脑肿瘤中的概念验证功效，以及进一步开发 GPC2 导向的免疫疗法治疗致死性中枢神经系统肿瘤儿童的框架，”第一作者 Jessica 说B. Foster，医学博士，费城儿童医院肿瘤科的主治医师。
“我们期待在 2023 年观察 GPC2 导向的神经母细胞瘤 CAR 在临床试验中的进展，并希望在这项工作的基础上进行类似的脑肿瘤临床研究。”
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