寻找自闭症背后被破坏的大脑信号
部分理解自闭症谱系障碍的根本原因依赖于弄清楚大脑中哪些细胞的信号模式被破坏，以及在神经系统发育过程中何时发生破坏。
一项关于自闭症遗传风险的小鼠模型的新研究结果支持了这样一种观点，即特定基因的缺失会干扰大脑中的细胞，这些细胞的作用是抑制信号传导。尽管这些细胞的数量比其他神经元少，而且它们的信号不会传播很远，但它们对大脑内和身体其他部位的信息传输模式具有巨大影响。
俄亥俄州立大学的研究人员发现，从特定脑细胞中删除自闭症风险基因 Arid1b 的副本会减少抑制细胞的数量，并降低抑制细胞与它们帮助控制的兴奋性细胞之间的信号传导。先前的研究表明，该疾病小鼠模型中抑制信号的减少会导致一系列与自闭症相关的行为。
在单独的实验中，科学家们发现与抑制细胞相关的信号变化可以在出生后不久在相同的自闭症谱系障碍 (ASD) 遗传小鼠模型中看到，但这种破坏可能不足以干扰正常的大脑发育。由许多其他基因组成。
研究疾病风险基因对大脑回路的影响旨在为可能的治疗铺平道路，但这种追求也提供了对正常回路如何发挥作用的见解，因为“在许多情况下，这仍然是一个谜，”资深作者助理教授杰森韦斯特说俄亥俄州立大学医学院神经科学系。
“电路是理解大脑功能的关键分析水平——这不仅是理解神经发育障碍中出了什么问题的关键，也是理解正常电路如何工作的关键，”韦斯特说。“我们正在询问哪些神经发育障碍可以告诉我们正常回路是如何工作的——以及这告诉我们如何尝试修复被破坏的回路。”
研究海报于今天(2022 年 11 月 14 日，星期一)在神经科学学会年会 Neuroscience 2022 上发表。
有许多基因与 ASD 的风险相关，这也是它是一种难以研究和治疗的疾病的原因之一。事实上，在最近发表在Frontiers in Neural Circuits上的一项数据挖掘 RNA 测序研究中，Wester 的实验室创建了第一个有组织的基因列表，这些基因与突触的形成有关——细胞间电路传输的载体——在大脑中。
“我们希望提供线索，说明我们是否可以考虑治疗自闭症，如果我们调整一个基因，这种疗法可以在整个大脑中修复，”他说。“不幸的是，我们发现这不太可能。自闭症风险基因并不集中在特定的群体中。但我们确实在抑制性神经元中发现了许多，这表明它们可能是治疗的关键目标。”
Wester 删除了小鼠特定脑细胞中的 Arid1b 基因的一个副本——而不是像自然基因丢失那样在整个身体中删除——以检查电路变化在哪里出错，从而可能导致与自闭症相关的症状，例如问题社交交流、重复行为、学习缺陷或焦虑。
“我们敲除细胞亚群中的基因以研究它们对电路异常的贡献，并观察发育过程中突触特性随时间的变化，并将它们与对照小鼠进行比较，”他说。
在对脑切片电路发育的检查中，研究人员发现，兴奋性神经元中基因的丢失对信号传导只有细微的影响，这表明，在这个小鼠模型中，兴奋性细胞中基因的丢失并不是自闭症的可能驱动因素- 相关的行为异常。
然而，抑制性神经元中基因的缺失导致突触生理功能和连接性发生不同程度的变化，具体取决于它们在皮层中的位置。
该团队还监测了脑细胞中缺乏 Arid1b 基因拷贝的 1 周大小鼠大脑中的海马体活动，以了解遗传问题是否在早期阶段影响了电路。他们发现突触发育存在一些延迟，并且涉及抑制性神经元的信息传递频率较低，但尽管发生了这些变化，但海马发育似乎仍然正常。Wester 说，虽然现在下结论还为时过早，但这一发现可能会对与修复受损电路相关的干预措施的潜在时机产生影响。
精确理解大脑回路对于设计解决 ASD 的疗法至关重要。
“我们的数据表明，在某些情况下，兴奋性细胞和抑制性细胞之间的回路看起来很正常，但是它们旁边的由稍微不同的神经元亚型组成的回路是被破坏的——所以如果你在任何地方都拨出抑制并将其拨入错误的地方，你可能会引入一系列全新的问题，”他说。
“这就是为什么我们正在做的事情很有价值，因为它可以告诉我们在哪里进行干预并开辟新的治疗途径。”
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