神经科学家发现了一种治疗癫痫的新候选药物
颞叶癫痫 (TLE) 是全球最常见的癫痫类型之一。尽管可以使用对症药物，但三分之一的 TLE 患者对目前的治疗仍然没有反应，因此迫切需要新的药物靶点。由香港城市大学(CityU)神经科学家共同领导的研究团队最近发现并开发了一种新的候选药物，该候选药物有可能通过抑制神经炎症有效治疗 TLE。
癫痫是最普遍的慢性脑部疾病之一，其特征是反复发作和自发性发作。目前可用的大多数抗癫痫药物都针对大脑中的神经元和突触。它们可有效改变神经回路和突触，但这种治疗忽略了另一种重要的病理学：神经炎症。
神经炎症是由反应性神经胶质细胞(例如星形胶质细胞和小胶质细胞)的功能异常引起的，从而引起大脑中的免疫反应。越来越多的证据表明基于连接蛋白的间隙连接和半通道在 TLE 脑神经胶质细胞中的关键作用。半通道是由六种蛋白质组装形成的通道或通路，它允许谷氨酸等小分子从星形胶质细胞和小胶质细胞释放到细胞外空间。当两个相邻细胞的半通道相互对接时形成间隙连接。
但是同时抑制间隙连接和半通道会导致不良的副作用，因为前者协调细胞组装的生理功能。因此，科学家们需要找到一种只阻断连接蛋白半通道的方法，以有效减少神经炎症，同时减少副作用。
由城大神经科学系助理教授刘俊裕博士共同领导的研究团队发现了一种名为 D4 的新型有机小分子，它可以选择性地阻断连接蛋白半通道，但不会阻断间隙连接。该团队使用小鼠模型研究了它在治疗 TLE 中的作用。研究结果表明，D4 强烈抑制 TLE 诱导的神经炎症，抑制 TLE 癫痫发作，并提高动物的存活率。
该研究结果发表在国际科学期刊国家科学院院刊(PNAS)上，题为“抑制连接蛋白半通道减轻了颞叶癫痫中的神经炎症和过度兴奋”。
新药 D4 如何抑制半通道并减轻神经炎症和癫痫发作症状的示意图。新药 D4 是连接蛋白半通道的选择性阻断剂。过量的谷氨酸和其他分子会从反应性神经胶质细胞泄漏到细胞外环境，从而改变突触、增强神经炎症并加剧癫痫发作。D4 阻断该通路，抑制神经炎症，并抑制癫痫发作的进一步发展和发生。最新研究结果表明，D4 是一种很有前途的候选药物，可通过靶向连接蛋白半通道和神经炎症来治疗癫痫发作。图片来源：刘振宇博士
新药D4抑制神经炎症
“对于癫痫的转化研究，这些都是非常令人兴奋和鼓舞人心的结果，”刘博士说。“我们发现了一种非常有前途的新候选药物，可通过一种新机制——阻断连接蛋白半通道来治疗癫痫。我们的研究结果还强调了神经炎症在癫痫等神经系统疾病中的重要作用。”
新药 D4 靶向一类新的离子通道，即神经胶质细胞中的连接蛋白半通道。胶质细胞包括星形胶质细胞和小胶质细胞，对调节神经传递很重要。过量的谷氨酸和其他分子可以通过半通道从反应性神经胶质细胞中泄漏到细胞外环境，从而改变突触，增强神经炎症并加剧癫痫发作。通过使用 D4 特异性阻断连接蛋白半通道，刘博士的团队可以直接针对由星形胶质细胞和小胶质细胞引起的神经炎症。
该研究采用了毛果芸香碱小鼠癫痫模型，这是一种众所周知的模型，可以产生类似于人类 TLE 的表型。将毛果芸香碱注射到小鼠腹腔内以诱发癫痫发作。在诱发癫痫发作之前口服一剂 D4 可有效减少神经炎症并改变突触抑制，从而提高动物的存活率。对于诱发癫痫发作后的治疗，单剂量 D4 对抑制星形胶质细胞和小神经胶质细胞的活化具有延长的作用。这表明 D4 可强烈缓解神经炎症并具有长期效果。
单剂量可提供长期益处
治疗前和治疗后的结果表明，D4 靶向连接蛋白半通道是治疗神经炎症起关键作用的癫痫的有效且有前途的策略。该药口服后可有效进入小鼠大脑，减轻神经炎症的危害。单剂量可提供针对未来癫痫发作的强大保护。
“我们希望这最终会为癫痫患者带来新的更好的治疗选择，”刘博士说。该团队将继续研究癫痫的星形胶质细胞机制，并确定更多新的治疗靶点。
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