定位BRCA基因突变以更好地治疗卵巢癌
BRCA1和 BRCA2 基因的突变分别由每 400 人中的 1 人和每 800 人中的 1 人遗传，显着增加了某些癌症的风险，例如卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
2016 年，一类新药 PARP 抑制剂被发现对 BRCA 突变相关肿瘤非常有效。然而，几乎一半的卵巢癌女性会在五年内复发。
由日内瓦大学 (UNIGE)、日内瓦大学医院 (HUG)、里昂莱昂贝拉德中心、居里研究所、法国合作组织 ARCAGY-GINECO 和欧洲财团 ENGOT 领导的国际团队检查了233 名患者参加了奥拉帕尼的上市前 III 期临床试验，奥拉帕尼是一种加入贝伐单抗的 PARP 抑制剂，贝伐单抗是一种已用于治疗卵巢癌的药物。
研究人员发现，PARP 抑制剂的成功取决于基因突变的精确位置。这些结果可以在《肿瘤学年鉴》杂志上阅读，证明在肿瘤学中可以实现非常高精度的医学。
BRCA1 和 BRCA2 基因编码参与修复 DNA 双链断裂(一种特别严重的 DNA 损伤)的蛋白质，因此在维持细胞基因组稳定性方面发挥着重要作用。当它们发生突变时，细胞修复受损 DNA 的能力就会降低，这种现象会促进癌症的发展。
“由此产生的癌症特别具有侵略性，”UNIGE 医学院医学系和肿瘤血液学转化研究中心研究员、日内瓦大学医院，以及该研究的通讯作者。“卵巢癌通常预后很差，是携带这两个基因之一突变的女性中最常见的癌症之一。”
最近推出的 PARP 蛋白抑制剂(包括奥拉帕尼)是一项重大的治疗进展。首次提出了一种具有显着总生存期增益的治疗方法。“但是，尽管之前的研究表明 PARP 抑制剂对 BRCA1 和 BRCA2 相关的癌症非常有效，但几乎一半的患者癌症复发了。为什么会这样?这就是我们想要在这里破译的原因，”她补充道。
药物疗效参差不齐
研究小组对参加 III 期 PAOLA-1 临床试验的 233 名患者的 BRCA1 和 BRCA2 突变进行了详细分析，该试验是奥拉帕尼与抗血管生成药物贝伐珠单抗联合给药的上市前研究，已用于治疗卵巢癌. 患有晚期卵巢癌的患者均携带BRCA1基因(159名患者)或BRCA2基因(74名患者)突变。
“我们决定通过详细说明所涉及的突变来提高我们分析的精确度，尤其是那些对药物敏感的人与那些不那么敏感的人的区别，”Isabelle Ray-Coquard 解释说，他是 Centre Léon Bérard 附属的肿瘤学教授。全国抗癌中心联合会 (CLCC)——Unicancer 网络，以及监督这项工作的里昂克劳德伯纳德大学。“而不同之处在于基因突变的定位：如果突变位于 DNA 结合域，药物实际上会更有效。” DNA 结合域是能够与 DNA 结合并参与基因表达调控的蛋白质基序。
“PARP 抑制剂旨在在突变细胞中积累 DNA 断裂，导致它们在产生恶性肿瘤之前迅速死亡，”居里研究所执业医院医师、该文章的共同第一作者 Manuel Rodrigues 博士解释道。 . “似乎DNA 结合域的突变加速了这一过程，并显着提高了药物的有效性。当突变涉及基因的其他功能部分时，情况就不那么明显了。”
国际学术研究
这些结果凸显了肿瘤学对高精度药物的需求。“不可否认的是，这类药物对很大一部分患者极其有效——有些甚至看起来完全治愈，而几年前他们就注定要失败，而且 90% 的人在 DNA 结合域发生突变进行分析时，BRCA1 基因并未复发。但重要的是要了解药物的精确作用机制，并根据患者及其肿瘤的遗传特征改进治疗。这里，位置突变是关键点，”Isabelle Ray-Coquard 说。
这项国际学术研究是同类研究中的首创，是精准肿瘤学方法的一部分，其中解码患者和肿瘤的基因组至关重要。后者通过开发特异性抑制剂可以更好地靶向患病细胞，这也将有助于限制副作用。
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