靶向癌症驱动蛋白BCL6的潜在新系列药物
科学家们透露了发现BCL6蛋白新抑制剂的细节，BCL<>蛋白参与驱动包括血癌B细胞淋巴瘤在内的几种癌症类型。
抑制剂是阻断BCL6作用的小分子。通过进一步的研究，它们可以被开发成治疗一系列癌症类型的药物，包括血癌和实体瘤。
这些化合物是由伦敦癌症研究所的研究人员通过ICR癌症药物发现中心的测定科学家，药物化学家，生物物理学家，结构生物学家和其他科学家之间的多学科合作发现的。
在发表在《科学报告》杂志上的一项新研究中，来自癌症药物发现中心的一组科学家描述了一种导致发现新型抑制剂的综合工作流程。
B细胞淋巴瘤6(BCL6)最初被发现是B细胞淋巴瘤中的癌症驱动蛋白，此后与越来越多的血癌和实体瘤有关，包括一些白血病，乳腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。
共阻遏蛋白
BCL6蛋白通过与数百个靶基因结合，然后通过招募几种不同的“共阻遏”蛋白来关闭它们。
通过有效地将高通量筛选(HTS)与多种生物物理技术，X射线晶体学和基于细胞的方法相结合，ICR研究人员成功发现了破坏BCL6蛋白与其核心加压因子之间相互作用的新型小分子抑制剂。
这些新型化合物具有阻断BCL6关闭其靶基因和杀死癌细胞的能力的潜力。
最先进的药物发现
BCL6抑制剂的搜索始于研究团队使用高通量筛选，以鉴定对BCL6的核心加压蛋白的蛋白质 - 蛋白质相互作用具有活性的化合物。然后，该团队使用几种不同的生物物理技术来确认这些命中。
然后，ICR团队使用X射线晶体学确定了BCL3与来自几个不同化学系列的化合物结合的6D结构，从而能够采用基于结构的药物设计方法来改善其弱生化效力。
确认参与
下一阶段涉及开发两种不同的方法来确定改进抑制剂的细胞活性。第一个是确认抑制剂与BCL6上的靶区结合，第二个是证明和测量它们对BCL6与其核心加压蛋白之间相互作用的抑制。
总体而言，研究人员的综合方法导致了在亚微摩尔和低微摩尔范围内具有各自生化和细胞效力的新型抑制剂的发现 - 被认为是进一步临床前研究的可靠起点，以测试其在小鼠中的有效性，然后如果成功，则进入临床试验。
研究负责人Rob van Montfort博士是ICR的Hit Discovery和结构设计团队的负责人，他说：“鉴定破坏蛋白质 - 蛋白质相互作用的药物化合物，例如BCL6-corepressor相互作用，传统上已被证明极具挑战性。通常，高通量筛选可实现低命中率，并且任何真实命中率的效力都较弱，因此很难将它们与误报区分开来。
“通过使用生化和生物物理测定的组合，然后使用X射线晶体学进行结构确认，我们能够有效地发现来自多个化学系列的几种BCL抑制剂。达到这个阶段是令人兴奋的，创建了一个有前途的化合物的候选名单，并帮助将它们改进为我们之前发表的非常有效和选择性的抑制剂，这些抑制剂有可能进入药物发现的下一阶段。
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