新的气道细胞类型有望治疗呼吸系统疾病
在专业化过程中，单个细胞形成不同的气道细胞类型，这个过程可能包括一段时间的不确定性，尽管它们似乎被编码以形成特定的气道细胞。这种不确定性有助于细胞专业化，但也有助于应对不断变化的环境。
这些是由 DTU 副教授 Kedar Natarajan 领导的国际研究团队 在《科学进展》上发表的研究结果。
“对于气道细胞类型失调的患者，包括哮喘、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化，这一发现可能是个好消息，”Kedar Natarajan 说。
人类由数万亿个细胞组成，这些细胞由多种细胞类型组成，在器官中发挥着特殊作用。细胞类型，特别是气道中的特化细胞，是如何在胚胎形成的早期阶段(胚胎发育)形成的，这对慢性病和治疗很重要。
研究人员使用最新的敏感技术以及测序和计算方法来了解这些细胞类型在胚胎形成早期如何形成的过程，并且他们发现了非标准模型的证据，其中与其他经过充分研究的系统不同，细胞以连续的非分层方式进行决策。
“我们对胚胎发育的时程分析捕获了一个新的祖细胞，即粘液纤毛上皮细胞中的母细胞群，例如气道，由不同的细胞类型组成，如基底细胞、离子细胞和杯状细胞。这种祖细胞群的出现比预期的要早得多，并且有助于所有主要细胞类型的形成，突出了细胞异质性在进行专业化之前的关键作用。这意味着某些细胞类型的决定早在我们看到之前就已经做出了，”Kedar Natarajan 说。
慢性呼吸道疾病是全世界的主要杀手
研究人员研究了来自呼吸道组织的一种特定类型的祖细胞，即所谓的粘膜纤毛上皮细胞。到目前为止，对使细胞在粘膜纤毛上皮发育过程中随着时间的推移而专门化的分子机制的探索相对较少。
不同的细胞类型提供天然免疫力并清除气道中的病原体、灰尘和其他颗粒，同时保持最佳的渗透压、离子和酸碱水平。患有哮喘和慢性阻塞性肺病等呼吸系统疾病的人的特化细胞的形成和功能受到影响。这些慢性病今天可以得到缓解，但仍然没有治愈方法。
根据世界卫生组织 (WHO) 的数据，呼吸系统问题约占所有死亡人数的 15%。这些包括哮喘和慢性阻塞性肺病等疾病，还包括癌症、肺炎和囊性纤维化。世卫组织估计全世界有 3.39 亿人仅受哮喘影响。
“要了解慢性呼吸道疾病发生时会发生什么，我们需要更好地了解细胞所经历的所有状态，尤其是在细胞类型形成的早期阶段。我们经常研究细胞坏掉后会发生什么，然后尝试修复它。我们还应该研究细胞是如何形成的，以便更好地了解它是如何破裂的。身体的细胞一直在自我更新，所以当我们知道细胞的决定如何在此过程中受到影响时，这些知识可以帮助我们打开一扇新的大门，了解我们如何治疗哮喘或慢性阻塞性肺病等疾病，”Kedar Natarajan 解释说。
“我们的工作让我们深入了解粘液纤毛组织发育时细胞状态的变化。它有助于剖析组织形成过程中涉及的机制。例如，这些知识可用于开发慢性肺病的再生疗法，”他说。
合理的系统可保持肺部清洁
呼吸道组织由具有多种固定功能的复杂细胞系统组成。该系统统称为粘膜纤毛上皮。粘液的意思是粘液，是覆盖和保护粘膜的粘液的拉丁名称。纤毛是排列在粘膜上的细小毛发，上皮是覆盖身体内外表面的细胞的术语。
不同的粘膜纤毛细胞执行四种主要功能，它们共同实现气道的功能和保护。产生粘液的细胞形成抵御病原体、污垢和细菌的防御屏障，而纤毛细胞与液体相互作用并通过协调跳动驱动流动和清除被困颗粒。需要离子调节细胞来维持渗透压、离子和酸碱水平，而基底细胞可以在受损时补充所需的细胞类型以实现正常功能。
所有这些都起源于相同的细胞类型，注定要发育成构成粘膜纤毛上皮细胞的细胞。在发育过程中，细胞经历不同的阶段(原肠胚、神经胚、早期和晚期尾芽阶段)以形成所有主要细胞类型。然而，神经胚阶段和各自的细胞分裂定义了细胞如何随着时间的推移变成四种专门的粘膜纤毛上皮细胞类型。
为什么一路上会出错?
这些细胞共同确保您可以呼吸，而不会阻塞或损坏呼吸道，例如您吸入的空气中的灰尘。在呼吸系统疾病中，细胞在发育过程中脱轨并从那个新点继续发育。
“我们需要了解在组织发育的不同阶段单个细胞中发生了什么——即是否存在分化发生的离散阶段，或者它是随机的?如果我们了解细胞如何做出这些命运决定，除其他外，我们可能能够修复可能在此过程中发展的功能错误，”Kedar Natarajan 说。
细胞类型功能的缺陷导致患有例如哮喘、COPD和囊性纤维化的人的典型疾病表型。这使气道更容易受到感染和疾病的影响，并会削弱肺部的功能。
“超过 20 种不同的呼吸道疾病都是由粘膜组织表面的纤毛受损引起的——例如，它们可能太小或运动不协调。这意味着它们无法正确清扫，无法将灰尘从气道中引导出去，”Kedar Natarajan 说。
已经在青蛙身上研究了细胞转化
研究人员以非洲爪蟾的粘液纤毛细胞为起点。青蛙细胞的发育与人类粘液纤毛细胞的发育相似。不同的是，多能细胞更容易区分细胞发育的四个方向。
研究人员绘制了每个细胞在十个不同发育阶段的发育图，从未分化细胞(第 8 阶段)一直到分化细胞(第 27 阶段)，其中主要细胞类型形成具有特定功能。解释细胞如何在所有阶段分化就像理解一个非常复杂的家谱，分析一代与一代之间的差异。
研究人员总共研究了大约。35,000 个细胞。研究人员满足于研究阶段之间发生的变化，因此仔细评估了大约。每个细胞 3,000 个基因。这导致大量数据使研究人员意识到一些细胞经历了以前未知的状态(称为“早期上皮祖细胞”)并以独特的方式进行特化。
“在我们的工作中，我们发现了一个我们认为以前被遗漏的祖细胞群。我们称这些细胞为早期上皮祖细胞。它们进行专业化以形成晚期离子细胞、杯状细胞和基底细胞群。因此，我们提出了一个模型，其中早期上皮祖细胞以一种不同于标准模型的连续非等级方式经历命运转变，”Kedar Natarajan 说。
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