关注功能有助于确定使我们成为人类的变化

大约七百万年前，人类从我们最亲近的动物亲戚黑猩猩中分离出来，并在进化树上形成了我们自己的分支。从进化的角度来看，从那时起，我们的祖先进化出了使我们成为人类的特征，包括比黑猩猩大得多的大脑和更适合用两只脚行走的身体。这些身体差异是由我们 DNA 层面的微妙变化所支撑的。然而，很难判断我们和黑猩猩之间的许多微小遗传差异中哪一个对我们的进化具有重要意义。

Whitehead Institute 成员 Jonathan Weissman 的新研究;加州大学旧金山分校助理教授 Alex Pollen;韦斯曼实验室博士后理查德·谢;花粉实验室研究生 Tyler Fair;和同事使用 Weissman 实验室开发的尖端工具来缩小人类和黑猩猩如何依赖某些基因的关键差异。他们的发现发表在 6 月 20 日的《细胞》杂志上，可能会为了解人类和黑猩猩的进化过程提供独特的线索，包括人类如何能够长出相对较大的大脑。

研究功能而不是遗传密码

人类和黑猩猩之间只有少数基因存在根本差异;这两个物种的其余基因通常几乎相同。物种之间的差异通常取决于细胞何时以及如何使用这些几乎相同的基因。然而，这两个物种之间在基因使用方面存在的诸多差异中，只有部分差异导致了身体特征的巨大变化。研究人员开发了一种方法来缩小这些有影响的差异。

他们的方法使用源自人类和黑猩猩皮肤样本的干细胞，依赖于 Weissman 实验室开发的一种称为 CRISPR 干扰 (CRISPRi) 的工具。CRISPRi 使用修改版的 CRISPR/Cas9 基因编辑系统来有效地关闭单个基因。研究人员使用 CRISPRi 在一组人类干细胞和一组黑猩猩干细胞中一次关闭每个基因。然后他们观察细胞是否以正常速率增殖。如果细胞停止快速繁殖或完全停止，那么被关闭的基因被认为是必不可少的：细胞需要活跃的基因——产生蛋白质产品——才能茁壮成长。

通过寻找特定基因禁用时细胞功能的差异，而不是观察 DNA 序列或基因表达的差异，该方法忽略了似乎不会影响细胞的差异。如果物种之间基因使用的差异在细胞水平上具有巨大的、可测量的影响，这可能反映了物种之间在更大的物理尺度上的有意义的差异，因此以这种方式识别的基因可能与人类和黑猩猩进化过程中出现的显着特征。

“观察表达变化或 DNA 序列变化的问题在于它们很多，而且它们的功能重要性尚不清楚，”韦斯曼说，他也是麻省理工学院生物学教授和霍华德研究所的研究员休斯医学研究所。“这种方法着眼于基因如何相互作用以执行关键生物过程的变化，我们通过这样做看到的是，即使在人类进化的短时间内，细胞也发生了根本性的重新布线。”

CRISPRi 实验完成后，她编制了一份基因列表，这些基因似乎对一个物种至关重要，但对另一个物种则不然。然后他寻找模式。实验发现的 75 个基因中，许多基因在相同的途径中聚集在一起，这意味着这些基因簇参与了相同的生物过程。这是研究人员希望看到的。基因使用的个体微小变化可能不会产生太大影响，但当这些变化在相同的生物途径或过程中累积时，它们共同可以引起物种的实质性变化。当研究人员的方法识别出聚集在同一过程中的基因时，这表明他们的方法有效，并且这些基因可能参与了人类和黑猩猩的进化。

“分离出使我们成为人类的基因变化就像大海捞针，因为存在数百万个基因差异，而且大多数对性状的影响可能可以忽略不计，”波伦说。“然而，我们知道有很多小效应突变，这些突变加在一起可能会导致许多物种差异。这种新方法使我们能够研究这些综合效应，使我们能够权衡大海捞针对细胞功能的影响。”

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