梳状结构mRNA作为新型癌症mRNA疫苗的细胞免疫
mRNA疫苗针对新型冠状病的有效性和安全性已得到证实，目前全球范围内正在进行研究，以癌细胞作为下一个目标。这种癌症 mRNA 疫苗通过施用产生在癌细胞中特异性表达的蛋白质(癌抗原)的 mRNA，提供攻击癌细胞的细胞免疫(注 2)。然而，癌细胞与正常细胞难以区分，且具有免疫抑制作用(注3)，使得癌症疫苗的研发比传染病疫苗更具挑战性。因此，增强癌症mRNA疫苗功效的策略是必要的，在本研究中，我们重点关注用于免疫激活的佐剂(注4)。如果佐剂太强，会引起不良反应，如果太弱，它不能提供足够的疫苗效果。以往的mRNA疫苗只是凭经验将佐剂功能纳入其中，目前缺乏合理实用的方法来获得受控的佐剂活性。
在这项研究中，我们开发了一种使用我们原创的RNA工程技术，将佐剂直接掺入编码抗原的mRNA链中，而不干扰抗原蛋白生产能力的方法。设计了针对先天免疫受体视黄酸诱导基因 I (RIG-I) 的短双链 RNA (dsRNA)，并通过杂交将其加载到 mRNA 链中。通过改变dsRNA的长度和序列，我们获得了有效激活RIG-I的最佳梳状结构RNA。由此产生的梳状 mRNA 有效激活树突状细胞，这在疫苗功效中发挥重要作用。此外，通过改变与mRNA链结合的dsRNA的数量，可以控制免疫刺激强度。
接下来，我们使用小鼠评估了梳状 mRNA 作为癌症疫苗的功效。当将梳状 mRNA 装载到用于癌症疫苗临床试验的脂质纳米颗粒上时，攻击癌症所必需的细胞免疫活性显着增强。结果，皮肤癌和淋巴瘤模型中的肿瘤尺寸减小，小鼠的寿命延长。该方法的另一个重要的实用方面是梳状mRNA可以加载到各种mRNA疫苗递送系统中以增强其功效。事实上，我们通过将梳状 mRNA 加载到商业新型冠状病疫苗中使用的脂质纳米颗粒和我们原创的聚合物纳米胶束中，成功地提高了疫苗功效。因此，
本研究的新颖性
迄今为止，还没有方法能够精确控制对于癌症mRNA疫苗很重要的佐剂功能并将其合理地纳入疫苗设计中。因此，我们不得不依靠经验方法，在动物实验中测试大量候选化合物以找到最佳化合物。这种方法使开发过程变得复杂。为了解决这个问题，这项研究在世界上首次成功地通过一种称为mRNA工程的独特方法，将合理必要量的佐剂功能融入到mRNA疫苗中。利用这种方法，佐剂功能可以很容易地融入到各种mRNA疫苗递送系统中，从而增强癌症疫苗的功能。
这项研究的未来
在这项研究中，梳状 mRNA 的实用性在各种 mRNA 疫苗递送系统中得到了证明，包括脂质纳米粒子，例如用于癌症疫苗试验和现已投入实际使用的新型冠状病疫苗中的脂质纳米粒子。换句话说，comb mRNA是一种多功能系统，可以增强任何已经在开发的mRNA疫苗的功效，并且有望在未来通过装载现有的mRNA疫苗载体而投入实际应用。此外，还可以通过与自主研发的疫苗技术相结合来增强其有效性。作为下一代癌症免疫疗法，癌症mRNA疫苗在全球范围内正在加速开发，而梳状mRNA有望成为增强其疗效的核心基础技术。
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