Martynoside通过稳定RPL27A来拯救5氟尿嘧啶受损的核糖体生物发生

该研究由西湖大学孙韧教授和浙江大学医学院附属第二医院肿瘤研究所杜雨申研究员领导。

骨髓性是常用化疗药物5-氟尿嘧啶(5-FU)的主要剂量限制作用，可能危及患者的生命。核糖体生物发生是调节造血干细胞的关键途径，其破坏对造血是有害的。5-FU治疗会损害核糖体生物发生并引起血液性。Martynoside (MAR) 是一种苯丙素糖苷化合物，存在于补血中药中，对 5-FU 诱导的骨髓抑制小鼠表现出多谱系保护作用。科学家们已经验证，MAR 不会损害 5-FU 对黑色素瘤或结肠癌的抗癌作用，支持 MAR 在减轻化疗血液性作用方面的临床意义。尽管如此，

药物靶点的识别对于作用机制的研究以及开发具有更高疗效和减少副作用的下一代药物至关重要。最近开发的md-LED(mRNA均匀分布文库展示)方法，集人类外显子文库构建、mRNA展示和高通量测序于一体，已被证明是一种半定量、低劳动密集型的方法。蛋白质相互作用的研究。与常用的亲和纯化/质谱 (AP-MS) 方法相比，该平台具有多种优势，包括避免高假阳性相互作用并提供对潜在结合域的洞察。

首先，研究团队采用md-LED方法来探测与MAR相互作用的蛋白质。他们发现核糖体蛋白L27a(RPL27A)是MAR的关键结合靶蛋白，并且MAR特异性结合RPL27A的外显子4,5编码区域，解离常数(K d)为16.6 μmol/L。然后，R87 和 K116 被确定为负责相互作用的关键氨基酸。

此外，体内和体外研究表明，MAR 通过抑制 RPL27A 在 K92 和 K94 处的泛素化，减弱了 5-FU 诱导的 RPL27A 蛋白水平的降低。

由于核糖体蛋白在核糖体生物合成中发挥着至关重要的作用，这些发现促使科学家们研究 MAR 和 RPL27A 在调节 5-FU 处理的细胞中成熟 rRNA 丰度和整体核糖体蛋白丰度以及核糖体功能中的作用。他们发现，MAR 成功恢复了各种 5-FU 处理的细胞模型中受损的成熟 rRNA 丰度。值得注意的是，MAR 治疗导致核糖体总蛋白水平增加、核糖体丰度增加和核糖体功能改善。

总之，这些结果表明MAR可能通过结合和稳定RPL27A来挽救5-FU受损的核糖体生物发生，以恢复被5-FU破坏的骨髓造血功能。此外，本研究还验证了 md-LED 方法作为基于 PCR 扩增的方法，可以与基于 MS 的探测药物-蛋白质相互作用的策略互补。

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