中子试图阻止癌症劫持代谢高速公路

在发表在《通讯化学》杂志上的 最新研究中 ，研究小组使用中子和 X 射线绘制了关键酶内每个原子、化学键和电荷的路线图，该酶属于癌细胞过度利用的代谢途径。 。

这些新信息本质上有助于为开发新药铺平道路，这些新药可以作为代谢途径的障碍，切断癌细胞的重要资源供应。这些药物将被设计用于治疗高度侵袭性的肿瘤形成癌症，这些癌症往往会变成晚期，例如肺癌、结肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。

ORNL 高级科学家安德烈·科瓦列夫斯基 (Andrey Kovalevsky) 表示：“癌症有 200 多种类型，仍然是一种毁灭性的疾病。” “这意味着，如果我们要战胜这种疾病，就需要探索每一种选择，并在各个层面上研究该疾病的各个方面——从肿瘤、细胞和分子到单个原子。”

科瓦列夫斯基表示，这项研究代表了人们对研究代谢途径作为开发抗癌药物治疗的目标的新兴趣。代谢途径是细胞内的一系列化学反应，其中一个反应的产物成为下一个反应的基础材料或底物。

Kovalevsky 和他的团队感兴趣的一个特定途径是单碳代谢途径(1C)，它使用将碳单位从一个生物分子转移到另一个生物分子的酶。这一作用在合成重要的生物分子(如氨基酸、DNA 和 RNA)中起着至关重要的作用。换句话说，1C 单位就像细胞生长和繁殖所需的燃料来源。这也意味着它们对于癌细胞失控的增殖也至关重要。

“这项研究很有趣，因为我们计划设计的分子将是代谢药物，它们是最早开发用于治疗癌症的药物之一，例如甲氨蝶呤。多年来，研究已经转向其他方向来研究其他途径，”科瓦列夫斯基说。“但最近代谢药物又重新流行起来，因为你确实需要多种不同的干预方案，有时需要同时对抗所有不同类型的癌症。”

1C 途径中的关键酶之一是丝氨酸羟甲基转移酶 (SHMT)。SHMT 负责启动电池的大部分 1C 反应。而且，目前还没有批准的专门针对 SHMT 的抗癌药物。

“1C 代谢途径被许多类型的癌症‘劫持’。如果你把这条路想象成一条高速公路，那么 SHMT 就是癌症劫持交通的入口匝道。”该研究的主要作者、博士后研究员维多利亚·德拉戈 (Victoria Drago) 说。“用抑制剂或‘路障’阻断酶可以防止癌细胞使用高速公路，有效地切断它们的燃料供应，从而防止它们扩散。”

但设计药物需要详细了解酶的结构以及该结构如何在原子水平上支撑其功能。为此，该团队结合使用中子和 X 射线散射实验来绘制酶结构中每个原子的位置以及化学键网络和相应的电荷。

了解小分子如何附着在酶上是设计匹配药物分子的关键——就像将 3D 拼图拼凑在一起一样——但这些碎片不仅必须在形状上匹配，而且在电荷上也必须匹配。科瓦列夫斯基将其比作使用具有正确尺寸和方向的正确电池来为特定电子设备供电。

与对碳等重元素更敏感的 X 射线相比，中子是研究氢等轻元素的理想选择，并且可用于确定电荷和绘制酶-药物相互作用图。

中子尤其重要，因为氢原子约占生物系统中所有原子的 50%，它们的存在在确定药物分子和酶之间的化学键强度方面也起着重要作用。

为了追踪氢原子，研究人员使用了 ORNL 散裂中子源(SNS)和高通量同位素反应堆(HFIR)的中子仪器 MANDI 和 IMAGINE。中子实验使研究小组能够观察 SHMT 酶如何结合其生理分子(丝氨酸)来启动化学反应，以及酶如何在导致复杂反应序列的关键步骤中指导原子转移。更重要的是，该研究证实了如何在丝氨酸进入发生化学反应的口袋之前将其捕获。

“多年来一直有人提出关于这种酶的催化机制及其功能的建议，但现在我们已经确定了，”科瓦列夫斯基说。“只有通过沿着这种酶的反应途径精确定位活性位点中的所有原子，我们才能获得设计更好的药物所需的知识，从而增加抗癌的多种干预策略。”

该研究代表了实现新型药物治疗的重要第一步。研究活动的下一步包括研究不同反应阶段的酶，并针对现有的药物抑制剂进行测试。

中子研究是国立卫生研究院资助的一项更大努力的一部分，该项目旨在研究一系列类似于 SHMT 的酶，这些酶依赖维生素 B 6的单一衍生物 来执行 140 多种不同的化学反应。

“SHMT 的过量产生与患有侵袭性癌症的患者的进一步减少有关，”德拉戈说。“开发一种更有效的治疗方法来降低癌症进展速度可能会改变一个人的生活。”

除了 Kovalevsky 和 ​​Drago 之外，该研究的合著者还包括 Claudia Campos、Mattea Hooper、Aliyah Collins、Oksana Gerlits、Kevin L. Weiss、Matthew P. Blakeley 和 Robert S. Phillips。补充中子和 X 射线测量是在法国劳厄-朗之万研究所和阿贡国家实验室的先进光子源 (APS) 进行的。

HFIR、SNS 和 APS 是 DOE 科学办公室用户设施。

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