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纤毛是细胞表面细长的睫毛状延伸。它们执行多种功能，充当机械传感器或化学传感器，并在许多信号通路中发挥关键作用。在过去的几十年里，细胞器经历了一场引人注目但同时也是险恶的职业转型。它从一个相关性尚不清楚的细胞器进化而来，成为一大类疾病发病机制的核心参与者。这些所谓的纤毛病与多种症状相关，包括听力损失、视力障碍、肥胖、肾脏疾病和精神残疾。不同的基因突变会损害纤毛的形成、维持和功能，导致这些纤毛病，有时可能是多器官综合症。
纤毛的正确组装、维护和功能依赖于一个称为“纤毛内运输”的过程。纤毛内运输系统的组件在微管上“行走”，在细胞体和纤毛尖端之间运送货物，以确保材料的持续供应。纤毛内运输机制内编码成分的基因突变可能导致纤毛病。在《科学进展》杂志上最近的研究中，Asifa Akhtar 的实验室发现 NSL 复合物是基因的转录调节因子，这些基因因其在跨多种细胞类型的纤毛内运输系统中的作用而闻名。
NSL 复合体实现纤毛内运输
NSL 复合体是一种有效的表观遗传修饰剂，可调节果蝇、小鼠和人类的数千个基因。然而，NSL 复合体的大部分功能仍然神秘，直到最近才开始被阐明。“我们实验室之前的研究表明，NSL 复合体控制着许多对有机体发育和细胞稳态至关重要的途径，”弗莱堡 MPI 免疫生物学和表观遗传学主任 Asifa Akhtar 说。
该复合物包含多种蛋白质，是一种组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 复合物，可为激活基因做好准备。“将基因调控视为不同参与者的团队努力。NSL 综合体是其中一个重要的参与者。它在细胞核中包裹 DNA 的组蛋白上留下特殊标记，就像竖起绿色旗帜一样。这些标志告诉其他监管机构打开特定基因。我们现在发现，NSL 复合体正是对一组与纤毛内移动物质相关的基因执行此操作，”该研究的第一作者 Tsz Hong Tsang 说。
如果没有 NSL 复合物的成分，细胞就无法构建纤毛
纤毛内运输系统至关重要，因为它是构建功能性纤毛所必需的。该细胞利用纤毛内运输系统将物质从纤毛基部移动到生长的尖端——类似于建造一座塔。在这项研究中，研究人员使用小鼠细胞来确定细胞中 NSL 复合物丢失的功能后果。
他们发现，缺乏 NSL 复合蛋白 KANSL2 的成纤维细胞无法激活转运基因，也无法组装纤毛。“由于纤毛是细胞的感觉和信号中枢，KANSL2 的缺失会导致细胞无法激活音刺猬信号通路，该通路在胚胎发育、细胞分化和成体组织维护的调节中发挥着重要作用。 “就像癌症一样，”阿西法·阿赫塔尔 (Asifa Akhtar) 说道。
尽管这些感觉细胞器是微小的突起，但它们对细胞来说非常重要。纤毛病影响肾脏、肝脏、眼睛、耳朵和中枢神经系统等多种器官，对生物学和临床研究来说仍然具有挑战性。弗莱堡马克斯·普朗克研究所的研究人员希望，他们对 NSL 复合体作用的分析能够为这些细胞器及其相关基因的调节提供重要的见解，从而为人类健康做出贡献。
非纤毛细胞 NSL 损失的后果
纤毛存在于人体的大多数细胞类型中。这解释了为什么纤毛病可以影响如此多不同的器官和组织，但也有一些细胞没有纤毛。没有纤毛的细胞类型之一是成熟的肾小球足细胞，它们是肾脏中的特殊过滤细胞。“有趣的是，我们发现足细胞也表达这些受 NSL 复合体调节的纤毛内转运基因。因此，我们想知道如果它们无法打开这些基因会发生什么，”Tsz Hong Tsang 说。
研究人员发现，在无纤毛的小鼠足细胞中，KANSL2 的缺失会导致细胞内微管动力学的变化。微管是细胞骨架成分，负责细胞的机械稳定和不同细胞器之间的细胞内运输。虽然缺乏纤毛，但成熟的足细胞具有从细胞体延伸出来的特殊细胞过程，称为初级和次级过程，其功能在很大程度上依赖于细胞骨架成分。尽管表面上比纤毛细胞缺陷更轻微，但 Akhtar 实验室发现，细胞骨架缺陷可能是在缺乏 NSL 复合体的小鼠中观察到的严重肾小球病和肾衰竭的原因。纤毛内转运基因的这些和其他额外功能可能有助于解释纤毛病所呈现的症状的复杂性。
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