线粒体孔成为治疗肌营养不良症的潜在关键
自从 20 世纪 60 年代杰里·刘易斯 (Jerry Lewis) 电视马拉松节目开始以来，数百万人已经熟悉了一种罕见的疾病，称为肌营养不良症 (MD)。
在接下来的几年里，医学界学到了很多东西，其中包括存在 30 多种密切相关的疾病，这些疾病会导致肌肉逐渐退化，从而剥夺孩子的行走能力，并最终扰乱其他器官功能。据估计，有 25 万人患有肌肉萎缩症。尽管由于治疗方法的改进，许多人的寿命延长了，但尚未找到治愈方法。
现在，由辛辛那提儿童医院的科学家领导的一项令人大开眼界的研究于 2023 年 8 月 25 日发表在《科学进展》杂志上，报告了一种预防 MD 肌肉萎缩症状的全新方法。这项研究的重点是线粒体所发挥的作用，线粒体是我们细胞内的微小细胞器，负责将营养物质加工成细胞生存所需的能量。
“我们已经将肌营养不良症的主要致病成分与线粒体通透性孔分离出来，”该研究的通讯作者Jeffery Molkentin 博士说。“如果我们阻止这个孔发挥作用，我们研究的小鼠模型中的营养不良性疾病几乎完全消失。我们发现这种保护作用可以在老鼠的生命中持续一年以上，这相当于人类的寿命约为 40 年。”
Molkentin 是肌肉细胞功能和形成基础科学方面广受尊敬的专家。他是辛辛那提儿童医院心脏研究所的联合执行主任兼心血管生物学部主任。他研究肌肉营养不良症已有 20 多年。
Molkentin 告说，这一发现是通过观察经过基因改造缺乏两个控制线粒体通透性转换孔(MPTP)形成的基因的小鼠的结果而实现的。除了这一早期成功之外，还需要进行更多的研究来为 MD 患者开发安全有效的治疗方法。
线粒体占据中心舞台
线粒体细胞器被自己的膜包围。然而，当暴露于氧化应激或钙离子 (Ca2+) 病理性超载时，线粒体会在其保护膜上打开一个孔。过量钙的流入会导致细胞器破裂，进而导致肌肉纤维亡，最终导致整个肌肉群萎缩。
这种线粒体孔调节的细胞亡过程也在其他疾病中观察到，包括心脏病发作后的心肌损伤和神经退行性疾病，包括亨廷顿病、阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症 (ALS)。
在这项研究中，Molkentin 及其同事揭示了 MD 中发生这种线粒体破坏过程时的工作机制。研究小组确定，小鼠体内的两个基因——Slc25a4和Ppif——协同作用，介导不需要的毛孔形成。单独控制其中任何一种只能减缓 MD 的进展，但同时缺乏两者则可以阻止 MD 的进展。
“我们发现直接证据表明这些基因产生控制细胞亡所需的成分，这为潜在治疗MD和其他坏性疾病开辟了一条以前未被认识的途径，”莫尔肯廷说。
未来的挑战
莫尔肯廷说，开发一种保护肌肉细胞线粒体的药物需要更多的研究。
小鼠基因Ppif产生一种称为 CypD 的蛋白质。研究人员多年前就确定，免疫抑制药物环孢菌素 A 可以阻断这种蛋白质，但长期高剂量使用该药物会带来显着的副作用风险。在MD中，该药物仅能轻微减缓动物模型中的疾病进展。
同时，小鼠基因Slc25a4编码一种名为 ANT1 的蛋白质。没有针对这种蛋白质的药物。已知与这种蛋白质结合的现有化合物具有致命的性，因此需要新的化合物。
Molkentin 说：“如果能够鉴定出一种无的 ANT 抑制剂，它也可以靶向线粒体孔，我们的结果表明，与低剂量 CypD 抑制剂联合治疗可能是一种新的治疗策略。” “这种治疗可以单独提供益处，也可以与其他基因疗法结合使用。”
这样的治疗能“治愈”肌营养不良症吗?现在说还为时过早。这项研究专门针对骨骼肌。需要更多的研究来确定线粒体保护方法是否也能防止MD相关的心脏损伤或其他器官功能障碍。
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