西尔维斯特研究人员帮助确定多发性骨髓瘤逃避靶向免疫治疗的机制
迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心的研究人员是国际科学家团队的成员，该团队确定了一些多发性骨髓瘤产生耐药性的机制最初有效的 T 细胞疗法。
如果目标 T 细胞追踪的抗原发生突变，就会变得无用，基本上从雷达屏幕上消失。在这里，研究人员报告了一些突变，这些突变阻碍了旨在寻找多发性骨髓瘤中两个靶标的免疫疗法，从而使先前治疗过的癌症能够适应、逃避治疗和复发。
“认识这些突变并更清楚地了解这些有效免疫疗法的耐药机制至关重要，”西尔维斯特实验室从事骨髓瘤计算和转化研究的医学博士 Francesco Maura说。“这些知识在制定量身定制的策略以及为个体患者选择产品和目标做出明智的选择方面发挥着至关重要的作用。”
Maura 是《自然医学》杂志上一篇文章的资深作者。(禁运解除后链接将上线。)
“抗原漂移”是肿瘤用来产生免疫治疗耐药性的一种机制。在这项涉及 30 名患者的研究中，研究人员重点关注浆细胞上两个潜在靶点发生的变化：B 细胞成熟抗原 (BCMA) 和 G 蛋白偶联受体家族 C 组 5 成员 D (GPRC5D)。嵌合抗原受体 T 细胞(CAR-T 细胞)和“双特异性 T 细胞接合剂”(TCE)是可以针对这些抗原进行设计的免疫疗法，并在治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤方面显示出前景。
然而，随着时间的推移，随着癌细胞的变化，有效性往往会减弱。很少有研究来确定这种临床反应减弱的原因——这被认为是第一个针对癌细胞“内在”机制的基因组研究，这些机制允许在接受这些免疫治疗方法后复发的患者中出现抗原逃逸。
“我们发现了导致抗 BCMA 和抗 GPRC5D 免疫疗法耐药性的独特且新颖的基因组事件，”医学博士 C. Ola Landgren说。，他进行骨髓瘤的计算和转化研究，并且是《自然医学》论文的合著者。
“我们发现的一个重要方面是 BCMA 胞外域的突变具有独特的影响：它们阻碍治疗性 T 细胞的结合，而不会对蛋白质的表达或下游信号通路产生任何影响。这一发现表明，由于抗原逃逸而复发的骨髓瘤患者比例比最初预期的要广泛得多，”兰德格伦说。
文章称，这些导致多发性骨髓瘤复发的突变事件的发现强调了对患者进行这些变异筛查的迫切需要。此外，“这些结合相互作用的详细表征将有助于合理设计下一代 T 细胞重定向剂，并为这些免疫治疗方法的最佳测序和组合提供信息，”作者说。
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