萨尔大学科学家破译了人体内能量产生的核心机制
大约两半千年前，中国将孙子在《孙子兵法》中写道：“知己知彼，百战不殆。” 适用于中国古代战场的东西似乎也适用于生物医学研究。萨尔大学医学生物化学教授 Martin van der Laan 和同一研究所的研究员 Alexander von der Malsburg 认为，敌人是 OPA1 蛋白的遗传性缺陷。OPA1 在优化线粒体能量转换方面发挥着至关重要的作用，线粒体通常被称为驱动细胞的“动力室”。鉴于 OPA1 的重要性，该蛋白质的缺陷可能会产生非常严重的后果。例如，如果 OPA1(代表“视神经萎缩 1”)无法正常发挥作用，可能会导致严重的退行性疾病。在许多此类病例中，主要受影响的是视神经，患有 OPA1 相关线粒体功能障碍的患者通常会失明。
但直到最近，研究这些有缺陷的 OPA1 蛋白被证明极具挑战性，部分原因是关于甚至健康的 OPA1 功能的知识仍然是零散的。单个蛋白质本质上远小于它们活跃的微小细胞区室，因此不容易观察。然而最近，加州大学的研究人员能够使用高分辨率冷冻电子显微镜生成 OPA1 的第一张图像。他们向范德兰教授和他在洪堡的团队展示了这些图像，因为该团队在线粒体研究领域享有极高的全球声誉。对新图像数据的仔细分析提供了 OPA1 可能如何发挥作用的初步迹象。关键的突破来自 Alexander von der Malsburg，他成功建立了世界上第一个用于研究人类 OPA1 功能的细胞系统。马丁·范德兰称赞他的同事“非常聪明和优雅地解决了这个问题”，所获得的见解现已发表在著名的国际科学杂志《自然》上。
到目前为止，OPA1 一直被视为科学研究的“困难”蛋白质，因为它以不同的形式出现并且以非常动态的方式表现。先前通过研究由胚胎干细胞在复杂程序中产生的专门制备的小鼠细胞，已经阐明了 OPA1 功能的一些方面。但仍有一些方面似乎不一致或矛盾，而且很多方面是完全未知的。通过巧妙地结合和改进多种遗传和生化方法，Alexander von der Malsburg 成功驯服了人类 OPA1 蛋白，使其更容易用于精确的科学检查。范德兰表示，冯德马尔斯堡出色地完成了一项“技术上极具挑战性”的任务。
OPA1 蛋白强烈影响细胞线粒体的能量产生效率，因此在决定细胞性能方面发挥着特别重要的作用。OPA1 确保健康的线粒体能够相互融合，从而集中力量，而有缺陷的线粒体则被丢弃。当 OPA1 蛋白附着在线粒体内膜上时，线粒体融合就会启动，以受控和局部的方式打开膜。如果相邻的线粒体以这种方式进行修饰，它们可以相互融合，从而优化细胞中的线粒体功能。然而，如果线粒体融合受到抑制，例如由于遗传缺陷导致产生有缺陷的 OPA1，则会严重影响线粒体能量代谢，并且随着年龄的增长，会带来严重退行性疾病的风险。Martin van der Laan 解释说：“有缺陷的 OPA1 有数十种不同的变体。” 准确了解 OPA1 蛋白如何发挥作用以及对 OPA1 故障进行实验模拟的能力可能会在未来帮助许多患者。
那么 OPA1 到底是如何发挥作用的呢?“与我们的美国合作伙伴合作，我们发现 OPA1 最初像脚一样附着在内膜上，具有“爪状”结构，然后抬起脚的“脚跟”，”Alexander von der Malsburg 说。这种机制从膜包膜中拉出一块，其方式与杠杆开瓶器将软木塞从酒瓶瓶颈中提起的方式没有什么不同。通过操纵包含产生 OPA1 蛋白蓝图的基因，最终证明了这种机制对于 OPA1 功能至关重要。研究小组能够将修改后的基因蓝图偷偷带入健康的人类细胞中，以便它们开始产生有缺陷的变体而不是健康的 OPA1。“过了一段时间，我们开始观察到细胞的能量供应机制受损，线粒体融合出现故障，”亚历山大·冯·德·马尔斯堡解释道。他描述了他们在显微镜下的发现：“很明显，基因操纵版本中完全缺失了&luo;爪状&ruo;结构。” 被操纵的 OPA1 蛋白现在不再能够打开膜，从根本上阻止了线粒体融合——该蛋白有效地转换了细胞角色：从重要的盟友到危险的对手。
Martin van der Laan 教授说：“这是一种影响 OPA1 缺陷的多种变体的基本机制。” “我们现在有办法单独研究所有这些变体。” 这些新的研究结果可能有助于为因 OPA1 功能丧失而患病的患者定制治疗解决方案铺平道路。现在已经可以对患者进行基因检查，以确定他们患有众多已知的 OPA1 缺陷中的哪一种。Van der Laan 将这项工作的范围总结如下：“随着对 OPA1 蛋白有了新的、更深入的了解，我们希望未来患者能够接受针对特定潜在蛋白缺陷的治疗。”
通过揭示 OPA1 蛋白缺陷导致线粒体功能障碍的机制，Alexander von der Malsburg 和 Martin van der Laan 遵循了孙子著名格言“了解你的敌人”的第一部分。在如此成功的合作之后，可以公平地说，他们也同样了解自己。基本上实现了《孙子》格言的两个部分，研究人员看起来已经为接下来的数百场针对功能失调的 OPA1 变体的研究“战斗”做好了准备。
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