身体如何选择正确的阿片类对映体

这项研究由中国科学院长春应用化学研究所的王晓辉博士领导，旨在了解我们的身体如何识别和响应不同对映体形式的阿片类药物。早在 20 世纪 50 年代，人们就注意到阿片类麻醉品的有效性很大程度上取决于其立体化学。活性形式是(-)-异构体，而(+)-异构体没有镇痛作用。吗啡是一种从罂粟中提取的强效止痛药，天然以 (-)-异构体形式存在。然而，合成的 (+)-吗啡活性极低，并且不能缓解疼痛。这表明μ-阿片受体(MOR)选择性地响应吗啡对映体。王博士表示：“过去半个世纪以来，这一直是神经科学和药理学中一个令人困惑的问题：为什么天然(-)-吗啡可以缓解疼痛，而(+)-吗啡却不能?”

结构生物学的最新进展使科学家能够检查 MOR 的高分辨率结构，从而能够在原子水平上研究其立体选择性。此外，分子动力学模拟显着提高了我们剖析受体-配体相互作用的热力学和动力学的能力。 Wang 博士补充道：“新技术的发展进一步促进了我们对 MOR 如何识别和响应吗啡不同对映体形式的理解。”

在这项研究中，研究人员利用计算机模拟，通过全原子MD模拟来探索MOR立体选择性识别吗啡的热力学和动力学机制。他们发现，(-)-吗啡结合可使 MOR 稳定在激活状态，表现出深层能量井，从而缓解疼痛。相反，(+)-吗啡不能维持 MOR 的激活。该研究还确定了 MOR 与 (-)-吗啡结合时发生变化的特定区域。

“分子识别的选择性超越了结合亲和力，延伸到了停留时间领域，”王博士说。在本研究中，动力学分析揭示了 MOR 的手性识别能力(通过停留时间反映)。值得注意的是，(-)-吗啡在 MOR 中的停留时间比 (+)-吗啡长，显着增加了 8,000 倍。这些动力学结果与实验证据一致，证明 (-)-吗啡作为 MOR 激动剂起作用，而 (+)-吗啡对 MOR 表现出最小的亲和力。

通过阐明 MOR 立体选择性识别吗啡对映体背后的热力学和动力学，本研究为阿片类药物系统的基本工作原理提供了宝贵的见解。从这项研究中获得的知识可能有助于开发更有效、更有针对性、副作用更少的止痛药物。王博士和他的团队认为，他们的发现为更深入地研究MOR及其与各种手性分子的相互作用奠定了基础。这项研究有可能在神经科学和药理学领域开辟新的道路。通过更深入地研究 MOR 如何与这些分子相互作用，该团队预计会发现对受体行为的新见解，这可能会导致药物开发的进步，特别是在疼痛管理和成瘾治疗方面。这些探索对于理解受体-配体相互作用的细微差别至关重要，并最终有助于制定更有效、更有针对性的治疗策略。

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