关于酶代谢作用的新发现可能导致更好的糖尿病治疗
对2型糖尿病发展基础的疾病的治疗可以从亨茨维尔阿拉巴马大学(UAH)的新基础研究发现演变而来。
由阿拉巴马大学系统的一部分UAH领导的一个研究小组首次表征了一种鲜为人知的磷酸酶的代谢功能，称为丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-2(MKP-2)，以及该酶在肥胖，2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病中的病理生理学。
该研究提出了抑制MKP-2是治疗2型糖尿病，肥胖症和脂肪肝疾病的潜在策略的可能性。
“这为进一步研究治疗2型糖尿病和其他代谢疾病开辟了许多机会，”该研究论文的主要作者和首席研究员，生物科学助理教授Ahmed Lawan博士说。
“最近关于MKP-5抑制剂开发的工作为MKPs变构调节的新策略打开了大门，这些策略通常可以应用于MKP-2，”Lawan博士说。“但是，还需要做更多的工作。
UAH科学家使用基因工程缺乏MKP-2的小鼠以及来自脂肪肝患者的人类肝脏组织来研究MKP-2在全身代谢中的生理贡献以及MKP-2是否在肥胖和人类脂肪肝疾病中被改变。
这些小鼠由英国斯特拉斯克莱德大学提供，堪萨斯大学提供了来自肥胖非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的人类肝脏样本。德克萨斯大学埃尔帕索分校参与了一些实验的设计，并编辑了手稿。
“我们首次表明MKP-2蛋白表达在肥胖和脂肪肝疾病的人类肝组织中上调，在肥胖小鼠的胰岛素反应组织中上调，”Lawan博士说。“肥胖症中肝脏中MKP-2的上调是应激反应的一部分，有助于胰岛素抵抗，2型糖尿病和脂肪肝疾病的发展。
另一方面，在主要胰岛素反应组织中，MKP-2缺陷小鼠与对照小鼠相比，显示出调节细胞过程的蛋白质活性增强，称为p38，MAPK，JNK和ERK。
“由于食物摄入量减少，MKP-2缺乏的小鼠喂养高脂肪饮食对体重增加有抵抗力，”Lawan博士说。“缺乏MKP-2的小鼠受到保护，免受脂肪肝的发展。
UAH团队的测试发现，MKP-2缺陷小鼠也表现出改善的血糖水平平衡和更好的胰岛素敏感性。
“此外，我们表明肥胖症中的MKP-2上调与脂肪肝和胰岛素抵抗小鼠胰岛素样生长因子水平的降低一致，”Lawan博士说。“这些数据表明，MKP-2的上调是一种生理上相关的反应，并且可能通过拮抗p38，MAPK，JNK和ERK信号模块来促进肥胖期间的肝脂利用。
UAH研究人员不能说MKP-2和2型糖尿病发病之间存在因果关系，因为他们的研究“只是MKP-2在全身代谢中的作用故事的开始，”Lawan博士说。
“磷酸酶家族是一组非常有趣的酶，它们在信号传导场中没有得到足够的关注，因为它们在终止MAP激酶信号传导方面具有重要功能，”他说。“MKP-2是一个研究不足的MKP。
UAH团队成员是2021年生物科学硕士学位毕业生Savanie Fernando;Jacob Sellers，生物科学大四学生;Shauri Smith，研究时的研究生;Sarayu Bhogoju博士，博士后研究员，现就职于肯塔基大学;Sadie Junkins，2022年毕业生，拥有生物科学学士学位，曾申请医学院;Nabin Ghimire，生物科学博士生;Cassandra Secunda，生物科学硕士学位学生;和摩根·韦尔奇，生物科学硕士学位的学生。
Lawan博士说，还有很多研究可以充分了解MKP-2酶在肝脏代谢中的作用。
“未来研究的目标是解决MKP-2在肝脏，大脑和胰腺等组织中对葡萄糖处理和能量代谢的组织特异性贡献，”他说。“我们将继续努力评估我们的研究结果在MKP-2缺陷小鼠中的可转化性，使用来自肥胖NASH和2型糖尿病患者的肝脏，脂肪组织和胰腺样本。
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