身体如何识别有用的细菌

数以万亿计的细菌和其他微生物在我们的肠道微生物组中茁壮成长，在过去的十年中，科学家们越来越意识到它们在创造健康的胃肠道环境方面所起的重要作用。数以百计的免疫系统细胞被整合到这种多样化的微生物环境中，其任务是抵御外来入侵者，这让科学家们陷入了一个重要问题——人体的自然防御如何区分有益和有害的细菌?

在《免疫》杂志上发表的一项研究中，麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学传染病和微生物组计划(IDMP)以及马萨诸塞州总医院计算与整合生物学中心和分子生物学系的研究人员在回答这个问题方面迈出了新的一步。使用他们开发的计算算法来寻找微生物基因中的抗原形成DNA序列，他们鉴定出几种被免疫系统识别但耐受的抗原。

一种抗原SusC在研究小组观察到的每个健康人中被发现并被T细胞耐受。然而，在克罗恩病(一种影响超过一百万人的炎症性肠病)患者中，T细胞对SusC的反应看起来非常不同。研究人员认为，SusC和类似的抗原有朝一日可以用来监测疾病，并为患有免疫相关肠道疾病的人提供治疗方法。

“对于在克罗恩病中经历耀斑的人来说，他们的T细胞识别这种微生物组抗原，但他们没有表现出对它的耐受性，而是对它有炎症反应，”该研究的共同作者和IDMP的功能基因组学主任Daniel Graham说。“这表明，也许我们可以利用这些反应来监测患者的疾病。

在T细胞的眼睛里

在他们的实验之前，格雷厄姆，第一作者和访问研究生托马斯佩德森，共同资深作者和核心研究所成员Ramnik Xavier - 他是布罗德免疫学项目的主任和IDMP的联合主任 - 以及同事们预测，免疫细胞不攻击有益的肠道微生物可能有一些原因。目前尚不清楚识别体内外来病原体的辅助性T细胞是否正在积极识别和容忍微生物抗原，或者只是对它们视而不见。第三种理论认为，定期暴露于抗原可能会经常驱动微小的免疫反应，而身体最终会习惯这些反应。缺乏支持任何理论的数据使研究人员陷入困境。

“如果不知道T细胞看到了什么，你就无法回答这些问题，”格雷厄姆解释说。

为了理解T细胞的观点，该团队寻求了他们在2018年构建的计算机程序的帮助，该程序称为细菌起源的T细胞抗原(BOTA)预测因子。BOTA最初是为研究小鼠而开发的，它允许科学家筛选大量的细菌基因组序列数据，以预测哪些基因负责编码不同的微生物抗原。随着对BOTA算法的几次更改以使其适用于人类(他们将其命名为hBOTA)，该团队开始在人类肠道微生物组中寻找常见的抗原。

hBOTA分析揭示了不同个体微生物组中的60多种常见抗原，主要由小细菌片段组成。研究小组发现，健康参与者的T细胞积极识别和耐受这些片段，而不会产生炎症反应，这是一个明确的迹象，表明抗原在调整受试者的T细胞活性中发挥了一定作用。

研究人员希望从许多(如果不是全部)人类参与者身上找到T细胞耐受的“通用”肠道微生物组抗原，使SusC的发现更加令人兴奋。他们确定抗原是细菌细胞内运输营养物质的复合物的一部分，这表明SusC对于许多微生物的生存和生长至关重要，其在肠道微生物组中的丰度本身可能是其耐受性的关键。

“Broad研究所的微生物组计划和克罗恩病多年来的努力已经从识别治疗幼稚的CD患者的引发微生物组，阐明微生物如何教育免疫系统，将特定的细菌代谢物与炎症联系起来，现在提出了一个蓝图来识别镇静或激活T细胞的微生物表位，”Xavier说。

临床可能性

SusC的发现使该团队能够超越他们最初的实验，探索胃肠道疾病患者的T细胞如何对肠道细菌做出反应。他们发现，来自克罗恩病患者的T细胞识别出SusC并产生相当大的免疫反应，其标志是IL-17(一种促炎细胞因子)的高产量。相比之下，来自健康患者的T细胞通过产生IL-10对SusC作出反应，IL-10具有显着的抗炎作用。

该团队认为，有可能使用SusC和类似的抗原来监测克罗恩病的进展，可能使临床医生能够在疾病发生之前预测疾病发作。他们现在正在努力更好地了解免疫系统对细菌抗原反应背后的机制，这有朝一日可能导致克罗恩病和其他炎症性肠道疾病的治疗方法的发展。

“我们在这项研究中表明，T细胞对微生物组的反应是非常动态的，”格雷厄姆说。“如果我们能够了解这些过程背后的机制，也许我们可以设计有针对性的治疗方法来干预并保持对微生物组的耐受性。

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