免疫治疗耐药性背后的蛋白质
免疫疗法是一种通过使患者自身的免疫系统对抗肿瘤来治疗癌症的前沿方法。我们对身体调节免疫反应的机制的了解不断增加，这对我们抗击癌症产生了变革。
但是，尽管成功率很高，但免疫疗法一次又一次地遇到一个顽固的障碍：肿瘤细胞经常逃避试图摧毁它们的免疫细胞的“雷达” 。这反过来会导致治疗抵抗，在许多情况下，这将受益于对有助于规避它的机制的更深入理解。
由 EPFL 的科学家领导的一项新研究现已发现一种蛋白质，该蛋白质在帮助肿瘤逃避免疫破坏方面起着关键作用。这种名为“脆性 X 智力低下蛋白”(FMRP) 的蛋白质调节肿瘤微环境中的基因和细胞网络，有助于其“隐藏”免疫细胞的能力。通常，FMRP 参与调节蛋白质翻译和神经元中 mRNA 的稳定性。但研究人员发现，它在多种癌症中异常上调。
这项发表在《科学》杂志上的研究由瑞士实验性癌症研究所 (ISREC) 道格拉斯·哈纳汉 (Douglas Hanahan) 和路德维希癌症研究所洛桑分院的研究人员以及洛桑大学医院 ( CHUV) 和其他瑞士机构。这一发现还导致了 EPFL 的衍生公司 Opna Bio，其工作人员也参与了这项研究。
但为什么是 FMRP?这个想法来自之前的研究，表明自然过度表达 FMRP 的癌细胞具有侵袭性和转移性。其他研究表明，相反，如果 FMRP 不能在发育中的神经元中表达，它会导致认知缺陷(因此蛋白质名称中的“智力迟钝”部分)。
考虑到这一证据，研究人员开始研究 FMRP 在人类肿瘤中的表达。然后，他们评估了它在小鼠癌症模型中的肿瘤促进功能，并最终研究了它与人类癌症患者预后的关系。
该研究涉及几个数据收集步骤。首先，科学家们对人类肿瘤组织进行了 FMRP 免疫染色。大多数肿瘤测试呈阳性，而相应的正常组织则没有。这意味着 FMRP 在癌细胞中特异性且高度表达。
然后，该团队进入了他们研究的主要部分，即确定 FMRP 在这些肿瘤中的功能意义——它们表达这种蛋白质，但它有什么作用?
FMRP 与免疫系统有关
为了探索这一点，科学家们开发了所谓的“敲除”癌细胞系。基因敲除细胞或生物体经过基因工程改造以丢失(“敲除”)特定基因，以便找到有关其功能的线索。从本质上讲，与仍然具有该基因的细胞(称为“野生型”)相比，敲除细胞发生的任何变化通常都可以追溯到缺失的基因。
在这种情况下，科学家们使用著名的 CRISPR-Cas9 基因编辑技术敲除在胰腺、结肠、乳腺癌和皮肤黑素细胞产生的小鼠癌细胞中产生 FMRP 的基因(称为 FMR1)。然后，他们将 FMRP 敲除的癌细胞与仍然具有 FMR1 基因并因此表达 FMRP 蛋白的癌细胞进行了比较。
研究人员评估了患有含有 FMRP 敲除癌细胞的肿瘤的小鼠和含有 FMRP 野生型细胞的小鼠之间的存活率，首先是在免疫系统受损的小鼠中。比较显示相似的存活率。与此形成鲜明对比的是，当他们将敲除肿瘤与免疫系统功能正常的小鼠体内生长的野生型肿瘤进行比较时，他们发现没有 FMRP 的肿瘤生长更慢，动物存活时间更长。
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