科学家开发出RNA靶向策略来修复ALS和痴呆症的遗传原因
佛罗里达大学(UF) 斯克里普斯生物医学研究中心的科学家开发了一种潜在药物，用于治疗肌萎缩侧索硬化和痴呆症的主要原因，该药物通过消除致病的 RNA 片段起作用。该化合物在实验室中恢复了神经元的健康，并拯救了患有这种疾病的小鼠。
本周的科学期刊《国家科学院院刊》描述了这种潜在的药物。首席发明人、UF Scripps 化学系主任 Matthew Disney 博士教授说，它被设计成药丸或注射剂。重要的是，实验表明该化合物足够小，可以穿过血脑屏障，这是其他方法未能清除的障碍，他说。
肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 会逐渐破坏控制肌肉的神经元，导致肌肉流失加剧并最终导致死亡。该突变是遗传性 ALS 的主要原因，被称为“C9 开放阅读框 72”或 C9orf72。这种突变还会导致一种形式的额颞叶痴呆，这是一种导致大脑额叶和颞叶萎缩的脑部疾病，导致人格、行为和言语发生变化，最终导致死亡。
C9orf72 突变的特点是在 9 号染色体上扩展了六个遗传密码“字母”GGGGCC 的重复，可以复制 65 到数万次。当这种突变的 RNA 片段存在时，它会导致产生有毒蛋白质，这些蛋白质会使受影响的神经元生病并最终死亡。迪斯尼实验室开发的化合物以携带这些遗传指令的 RNA 为目标，从而防止有毒蛋白质在细胞中组装。
“该化合物通过结合并利用自然细胞过程来发挥作用，通过提醒细胞的降解机制将其作为废物处理来消除引起疾病的 RNA，”迪斯尼说。
他补充说，这种方法可能适用于其他无法治愈的神经系统疾病，其中有毒 RNA 在其中发挥作用。
该论文的第一作者是 Jessica Bush，她是 UF Scripps 斯卡格斯化学与生物科学研究生院的研究生，在迪士尼实验室工作。其他合著者包括杰克逊维尔梅奥诊所的 Leonard Petrucelli 博士和 Raphael Benhamou，前迪士尼实验室博士后研究员，现在耶路撒冷希伯来大学任教。
“这是从 Scripps Research 的 Calibr 库中的大量化合物中鉴定出来的，该库由 11,000 种药物样分子组成，”Bush 说。
从最初的筛选中，他们确定了 69 种抑制有毒 C9 突变翻译的化合物。然后，他们根据大小、重量、结构和其他因素消除那些不能穿过血脑屏障的化合物，从而进一步改进这些化合物。这产生了 16 种候选化合物，其中一种根据其效力和结构简单性被选中用于进一步改进。
“对来自 ALS 患者的神经元和体内模型进行的一系列测试表明，化合物 1 选择性地和强烈地结合有毒 RNA，迫使它被身体自身的自然过程降解，”布什说。
在约翰霍普金斯大学医学院的神经退行性研究实验室接受 ALS 治疗的患者捐赠了皮肤样本用于研究目的。这些皮肤细胞被基因转化为干细胞，之后迪士尼的团队对这些细胞进行了几个月的处理，使其发育成神经元。
“四名不同患者的细胞被用于评估，所有这些细胞都显示出已知 ALS 标记物的剂量依赖性减少，同时没有脱靶效应，”布什说。
他们还在小鼠身上测试了这种化合物，这些小鼠具有 C9orf72 突变，并表现出 ALS 的典型行为和血液标志物。小鼠每天接受治疗两周，之后小鼠显示出显着减少的疾病标志物和改善的健康状况。
Disney 说，接下来的步骤将是进一步研究该化合物对 C9 ALS 的细胞健康和啮齿动物模型的影响。迄今为止的证据表明，这种方法代表了 RNA 药物发现领域的显着进步，他说。
迪斯尼说：“我们首次表明，你可以制造出能够消除有毒基因产物的脑渗透分子。” “我们在 ALS 中强调这一点的事实表明，这可能是其他神经系统疾病的通用方法，包括亨廷顿氏舞蹈症、各种形式的肌营养不良症和其他疾病。”
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