罕见遗传病的研究揭示了常见的头颈癌
就像纽约市的地铁系统一样，我们细胞中的 DNA 需要全天候运转，并且需要不断进行修复。在任何给定时间的任何给定细胞中，分子过程正在进行以密封双螺旋中的裂缝或校对遗传密码，所有这些都是维持身体现状并避免疾病的永久维护计划的一部分。
患有罕见遗传病范可尼贫血的患者缺乏这种修复系统的某些元素，这使得他们的细胞无法清除由称为醛类的 DNA 破坏性化学物质造成的损伤。由于目前尚不清楚的原因，他们患高度侵袭性头颈部肿瘤的风险比其他人高数百倍。
现在，由洛克菲勒医师兼科学家 Agata Smogorzewska 领导的研究解释了为什么范可尼贫血患者易患这种称为头颈鳞状细胞癌(HNSCC) 的癌症，并为开发新疗法指明了方向。
发表在《自然》杂志上的研究结果还揭示了吸烟和饮酒可能会增加任何人患癌症风险的机制，并表明这一类别的人可能会从类似的治疗方法中受益。
基因复制混乱
患有范可尼贫血的人可能会遭受许多医疗问题，包括骨髓衰竭、先天性畸形以及某些癌症(包括 HNSCC)的风险增加，以及在口腔、鼻子、喉咙或食道的粘膜中出现的高度转移性肿瘤。这部分患者急需新的癌症治疗方法，他们由于无法修复 DNA 而无法承受标准化疗。
为了了解范可尼贫血如何刺激这些肿瘤的发展，Smogorzewska 的基因组维护实验室分析了从 50 多名范可尼贫血患者中分离出的 HNSCC 肿瘤组织，并将它们与从普通人群中采集的 HNSCC 肿瘤样本进行了比较。在对肿瘤基因组进行测序后，他们发现范可尼贫血肿瘤细胞的基因拷贝数通常过多或过少。
这种被称为拷贝数变异的现象之前曾在没有遗传病的人的 HNSCC 肿瘤中检测到。然而，两组之间的差异是有意义的：范可尼贫血患者的肿瘤拷贝数变异比没有这种疾病的人多得多。
Smogorzewska 说，这些发现可以解释为什么范可尼贫血患者的 HNSCC 往往特别致命，患者在确诊后平均只能存活 17 个月。
“你有完整的基因组破坏，它同时扰乱了许多通常阻止我们的细胞发展成癌症的不同系统，”她说。
“我们认为这是这些肿瘤具有侵袭性的原因之一。” Smogorzewska 补充说，范可尼贫血患者可能需要多管齐下的干预措施，她的团队的研究结果可能会为找到可能有帮助的特定药物组合指明方向。她和她的合作者现在正在使用小鼠模型和在小鼠中生长的患者来源的肿瘤来测试这种联合疗法。
该研究还表明，高拷贝数变异是范可尼贫血患者基因组结构重排的结果，当细胞在细胞分裂过程中无法正确修复醛损伤的 DNA 时，就会出现这种结构重排。科学家们观察到，这些患者的肿瘤经常表现出这种结构变异，DNA 片段出现在错误的位置或完全丢失。
该团队还设计了该疾病的小鼠模型，其中肿瘤缺乏 DNA 修复所必需的范可尼贫血基因之一。他们发现这些肿瘤的结构变异数量增加，证实缺乏 DNA 修复功能使细胞容易获得结构变异并导致拷贝数变化。
在进行这些实验时，该团队得到了一个惊喜：无法修复 DNA 的肿瘤显着增长。对肿瘤细胞的仔细分析表明，它们可能也更具移动性——这是范可尼贫血患者的细胞更容易离开其起源组织和转移的另一个线索。Smogorzewska 认为，仍然需要更好地理解其中一些特征，可以利用这些特征来开发新的治疗方法来治疗患有范可尼贫血的癌症患者。
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