免疫检查点抑制剂抗肿瘤反应解码分子机制
免疫检查点抑制剂 (ICI) 广泛用于治疗不同类型的癌症。不幸的是，只有 20-30% 的癌症患者对 ICI 治疗有反应。尽管影响对 ICI 治疗的阳性或阴性反应的因素知之甚少，但人们认为 TIL 对 ICI 的抗肿瘤反应强度起着关键作用。因此，研究 ICI 诱导的抗肿瘤反应可能有助于深入了解其潜在机制。
众所周知，CD8 +肿瘤浸润性 T 淋巴细胞 (TIL) 是导致抗肿瘤反应的主要效应细胞。TIL 由各种 T 细胞克隆组成，这些克隆由其独特的 T 细胞受体 (TCR) 基因决定。多样化的 TCR 库可以表明存在可以识别多种肿瘤抗原的 TIL 群体。然而，肿瘤反应性克隆的多样性影响其抗肿瘤作用的方式仍不清楚。
为此，由东京理科大学Shigeyuki Shichino博士和Kouji Matsushima教授，以及日本东京大学的Hiroyasu Aoki先生等Satoshi Ueha副教授领导的研究团队调查了TIL克隆之间的相关性以及它们的抗肿瘤作用。他们的工作发表在Cancer Immunology Research上。
Ueha 教授在讨论团队进行这项研究的动机时解释说，“通过阐明 ICI 增加肿瘤反应性 CD8+ T 细胞的机制，我们希望开发一种诊断方法来预测这种疗法的疗效以及一种新的联合癌症免疫疗法”。
首先，该团队分析了 B16F10 和 Lewis 肺癌 (LLC) 荷瘤小鼠的 TCR 库，这些小鼠接受了 ICIs 抗 PD-L1 抗 CD4 抗体和两种 (CD4 + PDL1) 抗体的组合治疗。他们观察到抗体增加了引流淋巴结 (dLN) 和肿瘤中重叠 (OL) T 细胞克隆的动员。
接下来，他们将 dLN 肿瘤 OL 克隆分为寡克隆和多克隆部分。他们发现 ICI 给药显着增加了 OL 库的多克隆部分，但没有增加两种肿瘤模型中的寡克隆部分。这些发现证实，dLN 肿瘤库的增加是由于克隆传播，即不同多克隆克隆的扩展，而不是克隆偏斜，即寡克隆克隆的扩展。
该团队进一步发现，由于 ICI 给药导致的 OL 库多克隆部分的增加与治疗后的肿瘤体积相关，这是一个反映抗肿瘤作用的参数。此外，单细胞 RNA 和 TCR 测序表明，多克隆 dLN-肿瘤 OL 克隆富含祖细胞耗竭 T 细胞(T 细胞具有更高的增殖潜力，在 ICI 的抗肿瘤作用中发挥重要作用)。
在确定克隆传播是对 ICI 产生有效抗肿瘤反应的原因后，Ueha 副教授和他的团队研究了克隆传播的机制。他们使用选择性耗尽 dLN 迁移树突细胞 (migDC) 的荷瘤敲入小鼠，并用抗 PD-L1 和抗 CD4 抗体治疗它们。在检查 dLN 肿瘤 OL 克隆时，他们注意到 ICI 增强了 dLN 中 migDC 对多克隆肿瘤反应性 T 细胞的启动，导致克隆扩散。
版权声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！