在SNAP中定制基于T细胞的免疫疗法
匹兹堡大学的研究人员开发了一种通用受体系统，使T 细胞能够识别任何细胞表面靶标，从而实现高度可定制的 CAR T 细胞和其他免疫疗法，用于治疗癌症和其他疾病。这一发现可能会扩展到实体瘤，并让更多患者获得 CAR T 细胞疗法在某些血癌中产生的改变游戏规则的结果。
在今天发表的Nature Communications研究中描述了这种新方法，涉及用带有通用“SNAPtag”的受体设计 T 细胞，该受体与针对不同蛋白质的抗体融合。通过调整这些抗体的类型或剂量，可以定制治疗以获得最佳免疫反应.
研究人员表明，他们的 SNAP 方法适用于两种重要的受体：CAR 受体，一种协调一系列免疫反应的合成 T 细胞受体，以及 SynNotch，一种可以通过编程激活几乎任何基因的合成受体。随着 SNAP 的加入，定制疗法的可能性几乎变得无穷无尽。
“我们首次展示了我们可以制造通用的 SynNotch 受体。这个 SNAP-SynNotch 系统是超级可编程的，因为你可以同时拥有设计者输入和设计者基因输出，”资深作者、皮特医学院外科肿瘤学部外科和免疫学助理教授 Jason Lohmueller 博士说。UPMC Hillman 癌症中心的研究员。“我们希望我们可以使用这种方法进行细胞疗法，并为癌症、自身免疫性疾病、器官移植耐受性等提供基因。”
CAR T 细胞免疫疗法涉及对患者自身的细胞进行工程改造，使 T 细胞受体在将癌细胞输回患者体内之前识别癌细胞上的特定蛋白质。
“CAR T 疗法的一个大问题是你只针对一种蛋白质，”Lohmueller 解释说。“如果肿瘤进化到失去这种蛋白质或下调它，你需要第二次重新设计 T 细胞，这是一个高度复杂且昂贵的过程。”
为了克服这个问题，Lohmueller、第一作者、匹兹堡大学博士后助理 Elisa Ruffo 博士、匹兹堡大学化学教授 Alexander Deiters 博士及其同事通过添加 SNAPtag 酶开发了通用的 SNAP-CAR T 细胞到 CAR 受体。这些细胞与标记有称为苄基鸟嘌呤的分子的癌症靶向抗体一起给药。
通过生物正交化学——一种在生命系统中发生而不干扰自然过程的反应——SNAPtag 与苄基鸟嘌呤反应，将抗体与受体融合。同时或一个接一个地添加不同的抗体，可以让受体识别不同的肿瘤特征。
“我们方法的独特之处在于 T 细胞如何与抗体相互作用。它不仅仅是结合，而是通过共价连接融合——最强的化学键形式，”Lohmueller 解释道。“这种类型的生物正交方法已被证明可用于动物成像目的，但我们是首批将其用于治疗的人之一，因此我们确实在突破共价技术的界限。”
Lohmueller 说，这种紧密结合的优势意味着可以用较低剂量的抗体激活受体。匹兹堡斯旺森工程学院电气和计算机工程助理教授、研究生 Adam Butchy 和 Natasa Miskov-Zivanov 博士使用数学模型表明，也可能从抗体与肿瘤之间较弱的相互作用中获得活性细胞，为可以靶向的癌症蛋白质类型提供更大的灵活性。
共价键也是创建 SNAP-SynNotch 细胞的秘密成分。当 SynNotch 受体被激活时，机械拉力拉伸受体以暴露部分蛋白质，然后蛋白质被切割以释放转录因子，该转录因子传播到细胞核以开启选定基因的表达。
“我们发现我们需要共价键的强度来承受这种拉力，”Lohmueller 解释说。“如果我们只是在受体和抗体之间结合，受体就会分开，我们就不会收到信号。”
研究人员表明，他们的通用 SNAP-CAR 和 SNAP-SynNotch 受体可以通过添加相应的抗体来响应不同的目标而被激活。SNAP-CAR T 细胞还能够同时靶向不同类型细胞上的多种蛋白质，这表明它们可以帮助避免由于肿瘤靶标的变化或这些靶标的丢失而导致的癌症复发。
在小鼠癌症模型中，使用 SNAP-CAR T 细胞治疗缩小了肿瘤并大大延长了生存期，这是一个重要的概念验证，为与 Coeptis Therapeutics 合作在临床试验中测试这种方法奠定了基础，Coeptis Therapeutics 已获得 SNAP 的许可- 来自 Pitt 的 CAR 技术。
该研究的其他作者是皮特大学或 UPMC 的 Yaniv Tivon、Victor So、Michael Kvorjak、Avani Parikh、医学博士、Eric L. Adams 医学博士和 Olivera J. Finn 博士。
这项工作得到了美国国立卫生研究院 (R01 GM142007、R35 CA210039、R21 AI130815、1S10OD011925-01 和 P3 0CA047904)、国防高级研究计划局 (W911NF-17-1-0135)、意大利癌症研究基金会的支持(22321)，以及迈克尔·G·威尔斯奖。
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