渥太华大学团队领导了关于破坏性脑部疾病的有前途的新研究
由渥太华大学医学院团队领导的新研究正在对动物模型中亨廷顿病进展的潜在机制提供令人信服的见解。结果可能会导致对人类痛苦的神经系统疾病有更深入的了解，并有助于为可行的药物靶点和治疗方法铺平道路。
这可能非常重要，因为目前没有药物可以减缓或阻止以每 10,000 人中约 1 例发生的遗传性脑部疾病的进展。 亨廷顿氏舞蹈病 (HD) 逐渐破坏大脑区域的神经元，逐渐破坏患者的思想并刺激不自主的运动，直到患者无法行走、交流甚至吞咽。它可以从父母传给孩子，通常在中年时变得明显。
这项 研究发表在今天 6 月 7 日版的《 神经科学杂志》上，重点关注一种称为 VGLUT3 的转运蛋白。在大脑中，这种微小的蛋白质将谷氨酸包装到囊泡中，以便从神经元中释放出来。谷氨酸是一种兴奋性神经递质，参与最复杂的大脑回路。大脑需要谷氨酸平衡才能正常运作;其中太多与亨廷顿舞蹈症和其他神经系统疾病有关。
多年来， Stephen Ferguson 博士领导的研究人员 发现，在金标准小鼠模型中，VGLUT3 在调节亨廷顿舞蹈病的发展方面发挥着惊人的重要作用。他们用突变的“亨廷顿”小鼠培育了缺乏转运蛋白的所谓“基因敲除”小鼠，这样他们就可以进行比较，以揭示这种罕见疾病在雄性和雌性小鼠中的动物模型。
被诊断患有亨廷顿舞蹈病的个体会积累一种特定的突变形式的“亨廷顿蛋白”。这种支架蛋白存在于全身细胞中，但产生突变版本的遗传缺陷似乎只影响大脑。突变体触发细胞死亡。
弗格森博士说，显示 VGLUT3 转运蛋白的疾病缓解能力的结果“非常显着”，他是 uOttawa 医学院细胞和分子医学系的著名教授，也是神经退行性疾病的杰出研究主席。
“我们在缺乏 VGLUT3 的突变亨廷顿小鼠中看到了亨廷顿病进展的完全逆转，”他说。“从 6 到 15 个月大，敲除小鼠在行为上与野生型小鼠没有区别，而亨廷顿氏小鼠在我们测试的各种运动行为和认知任务上随着时间的推移继续受到越来越多的损害。”
在小鼠模型中，症状进展的唯一方面没有显示出逆转是焦虑行为。但这也可能被证明是重要的，因为转运蛋白——已被证明可以调节饮食失调和吸毒成瘾等疾病——也可能与焦虑和抑郁有关。
该论文的一位审稿人将总体结果描述为“实质性贡献”，“应该引起 HD 研究人员以及研究 VGLUT3 在认知和运动控制中的作用的研究人员的广泛兴趣。”
uOttawa 领导的严格研究也被选为神经科学杂志的一个特殊功能部分突出显示 ，该杂志是一份同行评审的杂志，发表关于神经系统工作人员感兴趣的一系列主题的论文。
该出版物的第一作者是 Karim Ibrahim 博士，他是 Ferguson 博士实验室的成员，也是 uOttawa 的新博士生。近年来，他有条不紊地进行了一系列行为实验以生成研究数据。这包括旋转棒测试——小鼠运动技能的经典测试之一——以及水平阶梯测试，该测试清楚地暴露了亨廷顿小鼠模型在动物试图穿越模型时的一些损伤。
开发 HD 的药物靶点和治疗方法的努力必须考虑到“亨廷顿”蛋白在体内广泛表达。
“如果可以避免的话，你真的不想敲低 huntingtin 基因的野生型拷贝，因为 huntingtin 蛋白是绝对必需的。你最好找到一种方法来诱使大脑以稍微不同的方式使用它的电路，这样你就可以重新建立运动协调能力，”弗格森博士说。
最终，这是他的实验室及其合作者在亨廷顿病研究中的目标。他们正在研究一个工具包，用于 VGLUT3 蛋白的药理学抑制，并探索可能改变特定神经元亚群中谷氨酸释放的方法。
“我们已经证明，如果你通过激活突触前受体来阻断谷氨酸的释放，你就可以改善亨廷顿舞蹈病。因此，最终可能需要两种或三种不同的药物才能有效治疗这种疾病，”他说。
麦吉尔大学精神病学系教授兼 蒙特利尔道格拉斯研究中心研究员Saleh El Mestikawy 博士 与弗格森博士 的实验室合作开展了这项研究 。
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