科学家发现肿瘤中基因表达的惊人且可利用的协调

路德维希癌症研究 (Ludwig Cancer Research) 的一项研究发现了一对基因，肿瘤内一种免疫细胞的表达可预测癌症患者的预后，并与庞大的基因表达程序网络相关，该网络由肿瘤微环境中控制人类癌症的多种细胞类型。

Ludwig Lausanne 的Mikaël Pittet领导的研究人员在最新一期《科学》杂志上报告称，与肿瘤相关巨噬细胞中 CXCL9 基因表达较高的患者相比免疫细胞 SPP1 基因表达较高的患者，其临床结果要好得多。他们表明，表达前一种基因的巨噬细胞总是准备攻击癌细胞，而表达 SPP1 的巨噬细胞则处于支持肿瘤生长的状态。然而，最有趣的是，当肿瘤微环境 (TME) 中 CXCL9 与 SPP1 的比例较高时，其他 TME 细胞中的基因表达程序也显示出类似的抗肿瘤倾向。另一方面，低 CS 比率总是伴随着 TME 中的促肿瘤基因表达特征。

“我们非常惊讶地发现，仅仅这个参数——主要由巨噬细胞表达的两个基因的比率——就能告诉我们很多关于肿瘤的其他信息，”皮特说。“对于多种类型的实体瘤来说都是如此。这意味着，尽管肿瘤非常复杂，但其微环境受到一套明确的规则的控制。我们在这项研究中描述了其中之一。”

Pittet 指出，通过前瞻性临床研究的进一步验证，CS 比率可能是一种易于测量的可能患者预后的分子标记，也是治疗管理的有用工具。除此之外，该研究确定的跨细胞类型的相关基因表达特征网络揭示了药物开发的几个潜在分子靶标，这些药物可能使 TME 进入更容易受到免疫疗法等治疗的状态。

TME 的非癌细胞在肿瘤的生长和活力中发挥着关键作用。其中包括产生组织分子填充物的成纤维细胞、构建血管的内皮细胞、排列体腔的上皮细胞以及以不同方式帮助或阻碍肿瘤生长的免疫细胞种类。针对这些细胞来治疗癌症的可能性是诱人的，因为与恶性细胞不同，它们不会迅速突变，因此不太可能对治疗产生耐药性。

Pittet 和他的同事对肿瘤之间 TME 的差异感兴趣。为了找到答案，他们对 51 名头颈癌患者的 52 个原发性和转移性肿瘤进行了公正的分析，研究了单个细胞中捕获的全局基因表达如何对整个肿瘤进行统计分析，从而与患者的结果相对应。

这种方法确定了 CXCL9 和 SPP1(它们在单个巨噬细胞中的表达是相互排斥的)与预后密切相关，事实证明这对于其他实体癌也是如此。Pittet 及其同事表明，与目前使用的标记相比，这两个基因的表达与巨噬细胞的抗肿瘤或促肿瘤“极性”更密切相关。

值得注意的是，CXCL9 和 SPP1 表达的比率(称为 CS hi或 CS low)与头颈肿瘤中其他类型 TME 细胞的状态以及与促肿瘤和抗肿瘤作用相关的几种现象大致一致。例如，CS hi肿瘤往往会被 B 淋巴细胞、T 淋巴细胞和树突状细胞浸润，这些细胞都会驱动抗肿瘤免疫。此外，这些肿瘤中的其他细胞类型参与信号分子和通路，促进炎症或以其他方式激发免疫反应。

与此同时， CS低肿瘤具有与癌症生长和进展相关的基因表达特征，例如对缺氧的适应、新血管的形成以及促进癌症转移的细胞转化的诱导。

“只要观察巨噬细胞中这两个基因的比例，你就可以推断出肿瘤细胞、内皮细胞、成纤维细胞——凡是你能想到的细胞的分子活性，”皮泰说。“这种惊人的一致性意味着肿瘤并不是一个混乱的地方，TME 内的所有这些细胞状态都是协调的。这些信息对于制定癌症治疗的精准医学策略非常有用。”

皮泰特和他的同事接下来将检查他们研究中确定的基因表达网络是否可以用于前瞻性预测患者的结果或评估对各种疗法的可能反应。他们还将更详细地研究 TME 中基因表达的其他协调轴、它们如何与 CS 比率相互作用以及每个轴如何影响另一个轴。

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