干细胞衍生的类器官分泌牙釉质蛋白

现在，干细胞已经产生了类器官，可以分泌形成牙釉质的蛋白质，牙釉质是保护牙齿免受损伤和腐烂的物质。来自西雅图华盛顿大学的多学科科学家团队领导了这项工作。

“这是我们长期目标的关键第一步，即开发基于干细胞的治疗方法来修复受损的牙齿并再生丢失的牙齿，”华盛顿大学牙科学院修复牙科教授、研究人员之一的张海说。描述该研究的论文的共同作者。

研究结果今天发表在《发育细胞》杂志上。华盛顿大学医学院生物化学系Hannele Ruohola-Baker 实验室的研究生 Ammar Alghadeer是这篇论文的主要作者。该实验室隶属于华盛顿大学干细胞和再生医学研究所。

研究人员解释说，牙釉质可以保护牙齿免受咀嚼时产生的机械应力，并帮助它们抵抗腐烂。它是人体最坚硬的组织。

牙釉质是在牙齿形成过程中由称为成釉细胞的特殊细胞形成的。当牙齿形成完成后，这些细胞就会亡。因此，身体无法修复或再生受损的牙釉质，牙齿可能容易骨折或脱落。

为了在实验室中制造成釉细胞，研究人员首先必须了解驱动胎儿干细胞发育成这些高度专业化的釉质生成细胞的遗传程序。

为此，他们使用了一种称为单细胞组合索引 RNA 测序 (sci-RNA-seq) 的技术，该技术揭示了哪些基因在细胞发育的不同阶段处于活跃状态。

这是可能的，因为称为信使 RNA (mRNA) 的 RNA 分子将激活基因 DNA 中编码的蛋白质的指令携带到组装蛋白质的分子机器。这就是为什么细胞发育不同阶段 mRNA 水平的变化揭示了每个阶段哪些基因被打开和关闭。

通过对人类牙齿发育不同阶段的细胞进行 sci-RNA-seq，研究人员能够获得每个阶段基因激活的一系列快照。然后，他们使用一个名为 Monocle 的复杂计算机程序来构建当未分化干细胞发育成完全分化的成釉细胞时发生的基因活动的可能轨迹。

“计算机程序可以预测你如何从这里到达那里，以及构建成釉细胞所需的路线图和蓝图，”该项目负责人 Ruohola-Baker 说。她是生物化学教授，也是华盛顿大学医学干细胞和再生医学研究所的副所长。

绘制出这条轨迹后，研究人员经过多次试验和错误，能够诱导未分化的人类干细胞变成成釉细胞。他们通过将干细胞暴露于化学信号来做到这一点，这些化学信号已知会激活模拟 sci-RNA-seq 数据揭示的路径的序列中的不同基因。在某些情况下，他们使用已知的化学信号。在其他情况下，华盛顿大学医学蛋白质设计研究所的合作者创造了具有增强效果的计算机设计蛋白质。

在进行这个项目时，科学家们还首次发现了另一种细胞类型，称为下成牙本质细胞，他们认为它是成牙本质细胞的祖细胞，而成牙本质细胞是牙齿形成的关键细胞类型。

研究人员发现，这些细胞类型可以被诱导形成小型的三维多细胞微型器官，称为类器官。它们将自身组织成类似于人类牙齿发育中所见的结构，并分泌三种必需的牙釉质蛋白：成釉素、釉原蛋白和牙釉质。然后这些蛋白质将形成基质。接下来是矿化过程，这对于形成具有所需硬度的牙釉质至关重要。

张说，研究小组现在希望改进工艺，使牙釉质的耐用性与天然牙齿相当，并开发使用这种牙釉质修复受损牙齿的方法。一种方法是在实验室中制造牙釉质，然后将其用于填充空洞和其他缺陷。

Ruohola-Baker 指出，另一种更雄心勃勃的方法是创造“活的填充物”，它可以长成并修复蛀牙和其他缺陷。最终，目标是创造出可以完全替代丢失牙齿的干细胞衍生牙齿。

Ruohola-Baker 表示，牙齿是开发其他干细胞疗法的理想模型。

“我们希望能够替代的许多器官，如人类胰腺、肾脏和大脑，都是巨大而复杂的。从干细胞安全地再生它们需要时间，”她说。“另一方面，牙齿要小得多，也不那么复杂。它们也许是唾手可得的果实。我们可能需要一段时间才能重新生成它们，但我们现在可以看到实现这一目标所需的步骤。”

她预测，“这可能最终将成为‘活体填充物的世纪’和人类再生牙科的世纪。”

除了来自威斯康星大学牙科学院口腔健康科学系的研究人员外，来自威斯康星大学布罗特曼巴蒂研究所、威斯康星大学艾伦计算机科学与工程学院、西雅图儿童研究所、干细胞和再生医学研究所的其他科学家，蛋白质设计研究所、威斯康星大学工程学院生物工程系(威斯康星大学工程学院和医学院的联合系)、生物化学、比较医学和儿科、基因组科学，均位于威斯康星大学医学院，以及印度金奈 SRM 科学技术研究所均对这项研究做出了贡献。

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