圣裘德表明抗癌蛋白可以鱼与熊掌兼得
大多数新癌症病例均采用化疗治疗，但人类自然表达的蛋白质会不加区别地从许多细胞(包括肿瘤细胞)中去除化疗药物，从而降低治疗效果。St. Jude 与澳大利亚和英国合作者进行的新研究，解答了其中一种细胞清洁蛋白 ABCG2 如何从细胞中清除多种化疗药物以及如何预防这种情况，这可以改善未来的抗癌疗法。研究结果今天发表在《自然通讯》上。
化疗涉及一种或几种通常采用小分子形式的药物的疗程。然而，我们的身体使用一种称为 ATP 结合盒 (ABC) 的蛋白质家族来充当细胞清洁剂，负责从细胞中收集和运输多余的化学物质。虽然它们的原因是崇高的，但它们经常在化疗中引起重大问题——ABC，特别是蛋白质 ABCG2，在清理细胞和清除所施用的药物方面做得太好了，通常在它们影响肿瘤之前。
“ABCG2 在清除素和保护健康干细胞免受化疗和有化疗药物的影响方面发挥着重要作用，” John Schuetz 博士说。，圣裘德药学和药物科学系。“几年前我们发现，髓母细胞瘤的某些亚型中 ABCG2 水平相当高，这影响了药物进入杀癌细胞的量，”Schuetz 说。“在这项研究中，我们发现了为什么这种蛋白质能够清除如此广泛的化疗药物，这现在可以为改进抗癌策略的努力提供信息。”
喜水氨基酸揭示了机制
问题在于 ABCG2 擅长其工作。这对于治疗工作来说可能是灾难性的。无论药物是如何设计的，ABCG2 都有工具将其从细胞中去除。因此，Schuetz和他的同事采取一种质疑的方式来回答ABCG2如何通过探测底物结合位点、寻找其工具来消除细胞中的化疗。
“在我们进行这些研究之前，我们对 ABCG2 的混杂性完全感到困惑，”Schuetz 说。“我们发现，与一些具有非常疏水的结合口袋的遗传家族成员不同，ABCG2 口袋上点缀着亲水残基和疏水残基。”
ABC 通常负责去除疏水性(憎水)分子，例如脂质。其他转运蛋白负责处理亲水(喜水)分子。ABCG2 的独特之处在于它参与去除这两种药物，使其能够从细胞中去除多种类型的抗癌药物并限制治疗效果。实际上，它比其家族成员拥有更多的删除工具。
研究人员着手寻找赋予 ABCG2 结合和去除亲水分子能力的确切残基。ABCG2 的底物结合位点内有两个氨基酸——苏氨酸和天冬酰胺。这些氨基酸的显着特征是它们是极性的，因此是亲水性的。为了测试这两个残基是否确实是ABCG2混杂的罪魁祸首，研究人员将底物结合位点中的每个氨基酸一一转变为无特征的丙氨酸，并观察每个突变如何影响小分子向细胞内的转运。
锁定亲水性物质的大门
研究人员预计ABCG2从细胞中清除所有目标分子的能力会逐渐减弱。相反，他们发现，虽然大多数突变确实导致结合底物并将其跨膜运输的能力适度下降，从而将它们从细胞中去除，但一些能力实际上有所增加。对于疏水性分子，使用丙氨酸而不是天冬酰胺的 ABCG2 能够更好地运输这些化合物，效果好两倍。与此同时，它运输亲水化合物的能力几乎完全消失。
“这种蛋白质像一扇单向门一样切换，在膜的一侧或另一侧打开，将物质移出细胞。这种运动排除了任何水，”舒茨解释道。“通过天冬酰胺到丙氨酸的突变，它允许一些水进入。这会移动亲水底物并将它们紧紧锁定，因此它们会停留更长时间并且不能很好地运输。”
对抗耐药性的潜在途径
这项工作突出了对抗耐药性，特别是癌症耐药性的前进之路。ABCG2 抑制剂通常与化疗联合使用，但阻止 ABCG2 功能可能会导致脱靶的有害影响。Schuetz 说：“我们的目标是设计出对正常组织影响最小但针对肿瘤的 ABCG2 抑制剂。”
凭借从这项工作中获得的知识，当与化疗中使用的亲水性分子配对时，可以设计更有效、危害更小的抑制剂来靶向 ABCG2 中的苏氨酸结合位点。
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