在1型糖尿病中维拉帕米可防止IGF1下降并促进β细胞IGF1信号传导
2012 年，阿拉巴马大学伯明翰分校研究员 Anath Shalev 博士报告说，一种已有数十年历史的降压药物维拉帕米在动物模型中完全逆转了糖尿病。2018 年，该团队将这些发现转化为一项随机对照临床试验，证明最近发病的 1 型糖尿病人类受试者的 β 细胞功能在一年内显着改善。去年，在一项小型后续研究中，Shalev 及其同事发现，服用口服维拉帕米的成年 1 型糖尿病患者每日所需胰岛素量较少，并且在首次诊断后长达两年的时间内显示出有益的免疫调节作用。
现在，阿拉巴马大学的研究人员在徐冠兰博士和 Shalev 的带领下，进一步深入研究了维拉帕米有益作用的机制。在《糖尿病》杂志上发表的一篇论文中，他们表明，与未服用维拉帕米的对照组相比，维拉帕米可以防止 1 型糖尿病患者体内胰岛素样生长因子 1(IGF-1)的下降。他们还发现维拉帕米促进胰腺β细胞中的IGF-1信号传导。
1 型糖尿病是一种自身免疫性疾病，会导致产生胰岛素的胰腺 β 细胞丧失。为了替代胰岛素(帮助控制血糖的激素)，患者必须通过注射或泵服用外源性胰岛素，并且面临危险的低血糖事件的风险。目前没有针对这种疾病的口服治疗方法。
除了 Shalev 的成人研究之外，最近一项针对 1 型糖尿病儿童的独立研究也证实，与未服用维拉帕米的儿童相比，维拉帕米可以保留 β 细胞功能。
在糖尿病研究中，Xu、Shalev 及其同事对 Shalev 成人研究的基线和接受维拉帕米或安慰剂一年后的血清样本进行了全球蛋白质组学研究分析。他们发现 59 种蛋白质的丰度随时间发生显着变化，其中变化最大的 5 种蛋白质之一是 IGF-1。安慰剂组的 IGF-1 从基线到一年内显着下降，但维拉帕米组的下降幅度有所减弱。
其他人发现血清 IGF-1 与残余 β 细胞功能相关，UAB 研究人员在维拉帕米组中也发现了这种相关性，通过胰岛中 β 细胞产生内源性胰岛素的能力的保留来衡量。
对使用或未使用维拉帕米处理的人胰岛样本进行的 RNA 测序表明，维拉帕米显着降低了四种 IGF 结合蛋白的表达。与 IGF-1 结合的蛋白质的这种减少应该允许 IGF-1 与其 IGF-1 受体相互作用。IGF-1 与受体的结合启动 IGF-1 信号通路，从而改变 β 细胞内的基因表达。作为信号传导增加的衡量标准，研究人员确实发现维拉帕米确实激活了 IGF-1 受体及其下游效应器 AKT(通过两者磷酸化的增加来衡量)。
相比之下，在接受 1 型糖尿病相关炎症细胞因子治疗的人类胰岛以及 1 型糖尿病小鼠模型的胰岛中，研究人员发现 IGF 结合蛋白 3 的表达显着增加，IGF 结合蛋白 3 是 IGF 中最丰富的蛋白。结合蛋白家族。这些结果表明，IGF 结合蛋白的胰岛表达在 1 型糖尿病条件下上调。
Shalev 团队此前已证明，糖尿病期间TXNIP 的 β 细胞表达增加，TXNIP 是一种促进程序性细胞亡和 β 细胞功能障碍的蛋白质。研究小组还表明，维拉帕米可抑制 TXNIP 的 β 细胞表达，从而产生有益的抗糖尿病作用。在当前的研究中，研究人员现已证明，人类 TXNIP 的过度表达显着增加了 IGF 结合蛋白 3 的表达，而 TXNIP 缺陷的胰岛则降低了 IGF 结合蛋白 3 的表达。此外，TXNIP 的过度表达显着降低了 IGF 结合蛋白 3 的磷酸化激活。 IGF-1 受体。
Shalev 说：“因此，我们的结果揭示了 IGF-1 信号传导是另一种以前未被认识到的受维拉帕米和 TXNIP 影响的途径，可能有助于维拉帕米在 1 型糖尿病中发挥有益作用。”
在阿拉巴马大学，Shalev 是阿拉巴马大学综合糖尿病中心主任，也是内分泌、糖尿病和代谢医学系 教授。徐是内分泌、糖尿病和代谢医学部的讲师，UAB综合糖尿病中心的科学家。
该研究与 Xu 和 Shalev 的合著者是阿拉巴马大学内分泌科医学系的 Junqin Chen 和 Brian Lu，“维拉帕米可防止 T1D 患者 IGF-1 下降并促进 β 细胞 IGF-1 信号传导”。糖尿病与新陈代谢;Praveen Sethupathy，康奈尔大学，伊萨卡，纽约;和 Wei-Jun Qi，华盛顿州里奇兰太平洋西北国家实验室。
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