研究人员展示了关键蛋白质的结构修饰如何触发小鼠模型中肺部肿瘤的扩散
癌症转移是癌细胞从原发肿瘤部位扩散到身体其他部位的过程。尽管癌症研究取得了进展，但驱动癌症选择性扩散到特定身体区域的因素仍然很大程度上未知。日本信州大学医学院的研究人员于 2023 年 8 月 24 日在《自然通讯》杂志第 14 卷第 1 期发表的一项最新研究确定了一个潜在机制。
“我们通过证明纤维蛋白原的翻译后瓜氨酸化在脆弱部位创建了转移生态位，表明了检测转移预测位点的可能性。肺内皮细胞介导纤维蛋白原的瓜氨酸化，改变其构象、表面电荷以及与血清淀粉样蛋白 A 蛋白或 SAA 的结合特性，使其成为宿主组织来源的转移性病原体，”生物医学科学研究所的 Sachie Hiratsuka 教授解释道，信州大学医学院领导了这项研究。
瓜氨酸化是蛋白质中的氨基酸精氨酸转变为氨基酸瓜氨酸的过程。在这项研究中，研究人员重点关注蛋白质纤维蛋白原中发生的这种特定修饰，纤维蛋白原含有一个或多个碳水化合物链，在血液凝固过程中发挥关键作用。Hiratsuka教授及其同事之前进行的研究基于从小鼠模型和患者样本中获得的数据，建立了肺部血管中离散分散的纤维蛋白原沉积物与较高的癌症转移几率之间的直接联系。
为了进一步阐明肺癌转移的机制，研究小组决定仔细研究纤维蛋白原在体内合成后(即翻译后)所经历的生化修饰。首先，他们从患有或未患有癌症的患者身上获取了尸检肺组织样本。用染料染色后，很明显，癌症患者的肺组织比亡时未患有癌症的患者的肺组织显示出明显更多的纤维蛋白原阳性区域。随后的分析显示，血清淀粉样蛋白 A (SAA)基因(一种已知的小鼠转移前基因)在癌症患者中的表达量比未患癌症的患者高 5 倍。
有了这些知识，研究小组随后培育出了人源化 SAA 小鼠，这种啮齿类动物经过基因编程，可以产生与人类相容的 SAA 蛋白。正如预期的那样，人源化SAA簇小鼠的肺肿瘤转移比缺乏SAA簇基因的小鼠更严重。
接下来，研究小组研究了携带肿瘤的小鼠肺部中 SAA3 蛋白和纤维蛋白原之间的相互作用。在实验过程中，我们发现 SAA 介导纤维蛋白原瓜氨酸化，将标准氨基酸精氨酸转变为非标准瓜氨酸。进一步的实验表明，SAA 介导的纤维蛋白原瓜氨酸化正在导致小鼠模型中的肺肿瘤转移。
最后，很明显，在小鼠模型中，含有瓜氨酸纤维蛋白原和 SAAs 的蛋白质复合物(“SAAs-CitFbg”)正在招募癌细胞并促进肺肿瘤转移。基于这些结果，该团队成功设计了一种新型 CitFbg 肽来对抗小鼠模型中的转移。
“CitFbg 肽作为竞争性抑制剂，阻止转移细胞归巢至 SAA-CitFbg 位点。我们的 CitFbg 特异性抗体可以清楚地显示患者肺部的潜在转移部位，” Sachie Hiratsuka 补充道。
总之，该研究表明，CitFbg 沉积与癌症患者转移风险增加相关，而瓜氨酸肽可以在小鼠模型中有效对抗这种风险。癌症转移部位的预测为早期干预提供了机会，从而减轻与癌症相关的转移进展和危及生命的风险。尽管临床试验是必要的，但该研究为未来新型抗转移药物的开发铺平了道路。
这些发现为癌症研究增添了巨大的价值，并可能对癌症的预防和治疗产生重要影响。
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