果蝇研究发现单个神经元混合了关键突触蛋白的多种RNA编辑

神经元是会说话的人。它们各自通过在“突触”连接处释放神经递质化学物质来与其他神经元、肌肉或其他细胞进行交流，最终产生从情绪到运动的各种功能。但即使是完全相同类型的神经元，其对话风格也可能有所不同。皮考尔学习与记忆研究所的神经生物学家在《细胞报告》上进行的一项新研究 强调了一种分子机制，可能有助于解释神经话语的细微差别。

科学家们在控制 果蝇肌肉的神经元中发现了这一发现 。这些细胞是神经科学的模型，因为它们表现出人类和其他动物神经元共有的许多基本特性，包括通过释放神经递质谷氨酸进行通信。麻省理工学院生物系、脑与认知科学系 Menicon 教授特洛伊·利特尔顿 (Troy Littleton) 的实验室研究神经元如何调节这一关键过程，研究人员经常发现单个神经元的释放模式有所不同。 有些人比其他人“说话”更多。

在十多年的研究中，利特尔顿的实验室表明 ， 一种名为复合蛋白的蛋白质具有抑制自发谷氨酸喋喋不休的作用。它抑制突触膜上充满谷氨酸的囊泡的融合，以在神经元因功能原因需要神经递质时(例如模拟肌肉运动)保留神经递质的供应。该实验室的研究已 确定 研究人员在果蝇体内检测了两种不同类型的 Complexin(哺乳动物有四种)，结果表明，罕见但有效的 7B 剪接形式的夹紧效果是由一种称为磷酸化的分子过程调节的。更丰富的 7A 版本是如何调节的尚不清楚，但科学家们已经证明，从 DNA 转录而来的、指导蛋白质形成的 RNA 有时会在细胞中被一种名为 ADAR 的酶进行编辑。

在由前研究生 Elizabeth Brija 领导的 Littleton 团队的新研究中，该实验室调查了 Complexin 7A 的 RNA 编辑是否会影响其调节谷氨酸释放的方式。她的发现令人惊讶。Complexin 7A 的 RNA 编辑不仅对该蛋白阻止谷氨酸释放的效果产生显着影响，而且各个神经元之间的差异也很大，因为它们可以随机混合和匹配多达八种不同版本的蛋白。平均而言，某些编辑比其他编辑更为常见，但该团队检查的 200 个神经元中，96% 至少进行了一些编辑，这影响了蛋白质末端(称为 C 末端)的结构。测试这种结构变化的一些后果的实验表明，不同的 Complexin 7A 编辑可以显着影响不同突触处可测量的电流水平。不同的活动水平也会影响神经元与肌肉形成的突触的生长。因此，对蛋白质进行 RNA 编辑可能会赋予每个神经元精细程度的通讯控制。

“这为神经系统提供的是，你可以采用相同的转录组，并通过交替编辑不同的 RNA 转录本，这些神经元将表现出不同的行为，”利特尔顿说。

此外，Littleton 和 Brija 的团队发现，参与突触谷氨酸释放的其他关键蛋白，例如 Synapsin 和 Syx1A，有时在同一神经元群体中也会以完全不同的水平进行编辑。这表明突触通讯的其他方面也可能是可调的。

“这样的机制将是改变神经元输出多种特征的有效方法，”布里贾、利特尔顿和同事写道。

研究小组通过从 200 个运动神经元的细胞核和细胞体中仔细提取 RNA 并对其进行测序，跟踪了不同的编辑水平。这项工作产生了足够丰富的数据集，表明编码 C 末端两个氨基酸的三种腺苷核苷酸中的任何一种都可以替换为另一种，从而产生八种不同版本的蛋白质。复合蛋白 7A 的微弱大多数在平均神经元中未经编辑，而七个编辑版本则以不同程度的频率组成了其余部分。

为了研究某些不同版本的功能后果，研究小组淘汰了 Complexin，然后通过添加未编辑或两个不同编辑的版本来“拯救”果蝇。实验显示两种编辑过的蛋白质之间存在鲜明对比。其中一种情况更为常见，事实证明其钳制效果不如未经编辑的复合蛋白，几乎无法阻止自发的谷氨酸释放和电流上升。事实证明，另一种在夹紧方面比未经编辑的版本更有效，可以严格限制谷氨酸释放和突触输出。虽然两个编辑后的版本都显示出偏离突触并进入神经元轴突(从细胞体延伸出来的长分支)的趋势，

由于神经元中经常存在多个版本，Brija 和团队又进行了一组实验，他们通过结合未编辑的 Complexin 和弱钳制版本来“拯救”不含 Complexin 的果蝇。结果是两者的混合：与单独的弱夹紧版本相比，自发的谷氨酸释放减少。研究结果表明，不仅每个版本都可能微调谷氨酸的释放，而且它们之间的组合可以以组合方式发挥作用。

除了 Brija 和 Littleton 之外，该论文的其他作者还

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