DNA适体在调节细胞分化中找到新应用
从诱导多能干细胞和胚胎干细胞产生特定的细胞谱系是再生医学的圣杯。引导 iPSC 朝向目标细胞系引起了广泛关注，但该过程仍然具有挑战性。现在，来自日本的研究人员发现，一种抗核仁素DNA适体iSN04可以确定细胞分化过程中的谱系。通过证明小鼠多能干细胞能够产生心肌细胞，他们的概念显示出作为再生疗法的前景。
自我更新和多能性(形成任何细胞谱系的能力)是诱导多能干细胞 (iPSC) 的固有特征。此外，它们在针对心血管、神经和代谢疾病的再生疗法中受到高度重视，因为它们在免疫学上适合移植回供体体内。不幸的是，再生医学在实验室环境之外尚不可行，因为生成靶细胞的可用方案复杂且昂贵。这就提出了一个相关问题：在临床环境中大规模调节干细胞的命运是否可以变得更加经济?
来自日本信州大学、日本产业技术综合研究所和静冈大学的一组研究人员开始利用核酸适体来解决这个问题。适体是单链 DNA 片段，可与靶蛋白结合，当干细胞发挥特定功能或表型时，能够在细胞分化过程中调节信号级联。它们在再生医学领域具有广阔的前景，因为它们易于修饰，可以经济地合成，并且适合长期储存。
由信州大学农业与生命科学系 Tomohide Takaya 副教授领导的研究小组最近发现，一种抗核仁素适体，即生肌寡脱氧核苷酸 iSN04，可以诱导胚胎干细胞(ESC)的心肌分化。该研究由 Takaya 博士实验室的研究生 Mina Ishioka 领导，并于 2023 年 9 月 21 日发表在《国际分子科学杂志》上。
“我们之前发现 iSN04 促进生肌前体细胞(成肌细胞)分化为骨骼肌细胞，并假设该适配体还可以增强多能干细胞的分化。我们对使用 iSN04 促进 iPSC 分化为心肌细胞的前景很感兴趣，因为这可能导致心脏组织再生，” Takaya 博士详细阐述了该团队进行这项研究的动机。
研究人员利用 RNA 测序、细胞染色和成像、分子相互作用和通路分析等各种检测方法，研究了 iSN04 对小鼠 ESC 和 iPSC 的影响。分化条件下的 iSN04 治疗抑制了干细胞向心脏谱系的定向分化。然而，当这些多能干细胞在经历分化条件五天后接受处理时，特定的标记基因被上调，并且细胞致力于形成跳动的心肌细胞。
当被问及这项工作的意义时，Takaya 博士解释道：“我们的报告是第一份确认 DNA 适体可以使 iPSC 发育成心肌细胞的报告。” “我们发现了核仁素干扰 iSN04 的两种机制，即早期治疗抑制心肌生成，而后期治疗则增强心脏祖细胞的生成。首先，iSN04 控制核仁蛋白在细胞质、质膜和细胞核之间的易位。其次，它会调节控制细胞分化的 Wnt 信号通路。”
免疫染色实验表明，经过 iSN04 处理后，核仁素保留在核仁中。核仁核仁素在染色质重塑和基因转录中发挥作用，有趣的是，iSN04 抑制后，Wnt 通路基因在 RNA-seq 数据中出现差异表达。研究小组推测 iSN04 锚定的核仁素会改变基因表达和 Wnt 信号传导。最终，终末细胞分化形成心肌细胞谱系。
从长远来看，这些发现如何影响再生医学和患者的生活?高谷博士对他们的工作的更广泛影响提供了见解。“我们相信，有必要进一步研究评估再生医学中的 DNA 适体。适体具有成本效益，并且开启了从患者干细胞产生特定细胞的可能性。但事情并没有就此结束!由于适体可以调节干细胞的命运，因此它们可以作为与干细胞功能障碍相关的许多疾病的治疗剂，”他总结道。
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