新的抗真菌分子可以杀真菌但对人体细胞和小鼠没有性
诺伊大学厄巴纳-香槟分校和诺伊大学香槟分校的研究人员通过调整著名抗真菌药物两性霉素 B 的结构设计出一种新的抗真菌分子，有潜力利用该药物对抗真菌感染的功效，同时消除其性。威斯康星大学麦迪逊分校的合作者在《自然》杂志上发表了报告。
两性霉素 B 是一种由细菌产生的天然小分子，是治疗真菌感染的最后手段。虽然 AmB 擅长杀真菌，但它被保留为最后一道防线，因为它对人类患者(尤其是肾脏)也有。
“真菌感染是一场公共卫生危机，而且只会变得更加严重。不幸的是，它们有可能爆发并产生指数级影响，就像 COVID-19 一样。因此，让我们利用大自然开发的对抗真菌的强大工具之一，并将其变成强大的盟友，”研究负责人、诺伊州化学教授、卡尔诺伊大学医学院教授马丁·D·伯克博士说。一名医生。
伯克说：“这项工作证明，通过深入基础科学，你可以从自然中领先十亿年，并将其转化为有望对人类健康产生重大影响的东西。”
Burke 的团队花了数年时间探索 AmB，希望制造出一种可以杀真菌而不伤害人类的衍生物。在之前的研究中，他们开发并利用了一种基于构建块的分子合成方法，并与由威斯康星大学麦迪逊分校Chad Rienstra教授领导的专门研究名为固态核磁共振的分子成像工具的小组合作。研究小组共同揭示了该药物的机制：AmB 通过像海绵一样从真菌细胞中提取麦角甾醇来杀真菌。
在新的工作中，Burke的团队再次与Rienstra的团队合作，发现AmB同样通过提取胆固醇(人类最常见的甾醇)来杀人类肾细胞。研究人员还解析了 AmB 海绵与麦角甾醇和胆固醇结合时的原子级结构。
该论文的共同第一作者、诺伊州研究生 Corinne Soutar 说：“原子分辨率模型确实是放大和识别 AmB 与每种甾醇之间结合相互作用的这些非常微妙差异的关键。”
Rienstra 说：“利用这些结构信息以及功能和计算研究，我们在理解 AmB 如何作为有效的杀菌药物发挥作用方面取得了重大突破。” “这为修改 AmB 和调整其结合特性、减少其与胆固醇的相互作用，从而降低性提供了见解。”
有了核磁共振研究的信息，诺伊州的研究小组开始合成和测试衍生物，对与麦角甾醇和胆固醇结合的区域进行轻微改变，同时还增强了麦角甾醇去除过程的动力学以保持功效。
在Carl R. Woese 基因组生物学研究所和诺伊大学兽医临床医学教授Timothy Fan 博士的合作者和设施的支持下，研究人员测试了最有前途的衍生物 - 首先进行体外测定，快速评估杀灭功效菌类; 然后转移到细胞培养物并最终活体小鼠，评估性。
一种被称为 AM-2-19 的分子在其他分子中脱颖而出。
该论文的共同第一作者、博士后研究员阿伦·马吉 (Arun Maji) 表示：“这种分子可以保护肾脏，避免耐药性，并且具有广谱功效。” “我们在四个不同地点针对 500 多种不同的临床相关病原体物种测试了这种分子。这种分子模仿或超越了目前临床上可用的抗真菌药物的功效，这让我们感到非常惊讶。”
研究人员在人类血液和肾细胞中测试了 AM-2-19，以筛选性。他们还在三种常见顽固真菌感染的小鼠模型中测试了 AM-2-19，并发现了高效能。
“在我的医疗轮换期间，我们称 AmB 'ampho-terrible'，因为它对患者来说非常困难，”伯克说。“将功效与性分离，将&luo;两性可怕&ruo;变成&luo;两性极好&ruo;。我们对所看到的潜力感到非常兴奋，尽管还需要进行临床研究来看看这种潜力是否能够转化为人类。”
作为临床应用的第一步，AM-2-19已获得Sfunga Therapeutics的许可，并于近期进入一期临床试验。Sfunga Therapeutics 也部分支持了这项工作，伯克获得了咨询收入和公司股权。
国立卫生研究院支持这项工作。诺伊州化学教授 Taras Pogorelov 也是这项工作的合著者，资助金额为 5R01-AI135812-04、R35-GM118185、R01-GM112845 和 R01-GM123455、R01-AI063503 和 P41-GM1363。范还隶属于诺伊州卡尔医学院和诺伊州癌症中心。伯克和波戈列洛夫隶属于贝克曼高级科学技术研究所。
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