对细胞基因组进行多次编辑的新方法
基因组编辑已成为一种广泛采用的修改细胞 DNA 的技术，使科学家能够在实验室中研究疾病并开发修复致病突变的疗法。然而，使用当前的方法，每次只能编辑一个位置的细胞。
现在，格拉德斯通研究所的科学家团队开发出一种新方法，使他们能够同时在细胞内的多个位置进行精确编辑。他们利用一种称为逆转录子的分子，创造了一种可以有效修改细菌、酵母和人类细胞中 DNA 的工具。
“我们希望通过工程工具突破基因组技术的界限，以帮助我们研究生物学和疾病的真正复杂性，”发表在《自然化学生物学》上的一项新研究的资深作者、副研究员 Seth Shipman 博士说。
克服限制
希普曼是新兴且快速发展的逆转录子领域的领人物。逆转录子是细菌免疫系统中的分子成分，可以产生大量 DNA。2022 年，通过将逆转录子与 CRISPR-Cas9 基因组编辑相结合，他的实验室开创了一种快速高效编辑人类细胞的系统。
通过这项新研究，研究人员希望利用他们的系统来克服当前基因组编辑方法的局限性。
“如果你想在基因组中彼此不靠近的多个位置编辑一个细胞，以前的标准方法是依次进行修改，”这项研究的首批作者之一、Shipman 实验室的博士后学者 Alejandro González-Delgado 博士解释说。“这是一个费力的循环：你首先要进行一次编辑，然后使用已编辑的细胞引入另一次编辑，依此类推。”
相反，该团队找到了一种编码逆转录子的方法，使其能够生成不同的 DNA 片段。当这些经过改造的逆转录子(称为多转录子)被输送到细胞中时，它们可以同时进行多次编辑。
Multitron 的另一个好处是其能够删除大量基因组。
“利用 Multitron，我们可以进行连续删除，切掉并折叠目标基因组区域的中间部分，使相距较远的两端靠得更近，直到整个区域被完全删除，”González-Delgado 说。
许多潜在的应用
作为研究的一部分，Shipman 和他的团队展示了他们的新方法在分子记录和代谢工程中的直接应用。
他们之前曾展示过，Retron 可用于记录细胞内的分子事件，提供细胞活动及其环境变化的详细日志。借助 Multitron，研究人员扩展了这种方法，现在可以以更高的灵敏度进行记录。
“Multitrons 使我们能够同时记录非常弱和非常强的信号，从而扩大了记录的动态范围，”González-Delgado 说。“最终，我们可以想象在肠道微生物群中实施这种工具来记录炎症等信号。”
至于代谢工程，科学家们表明，多通道技术可用于同时编辑代谢途径中的多个基因，从而快速增加细胞内目标物质的产量。他们在一种名为番茄红素的强效抗氧化剂上测试了这种方法，并成功地将这种化合物的产量提高了三倍。
“为了开始模拟复杂的遗传疾病并最终找到治疗方法或治愈方法，我们需要同时对细胞进行许多不同的突变，”Shipman 说，他也是加州大学旧金山分校生物工程与治疗科学系的副教授，也是陈·扎克伯格生物中心的研究员。“我们的新方法是朝着这个目标迈出的一步。”
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